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Doença de Whipple: você sabe o que é? | Colunistas

Doença de Whipple: você sabe o que é? | Colunistas

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Maria Beatriz Neves

9 min há 83 dias

Definição da doença de Whipple

A doença de Whipple (DW) é uma enfermidade multissistêmica rara decorrente da infecção pela Actinobacteria Tropheryma whipplei (gram-positiva) e se caracteriza, principalmente, pelo envolvimento do trato gastrointestinal, das estruturas articulares e do sistema nervoso. De modo que é comumente associada a distúrbios de má absorção e tem perda de peso, diarreia e dores articulares como tríade clássica da sua sintomatologia.

A enfermidade foi descrita pela primeira vez em 1907, pelo patologista George H. Whipple, e era considerada uma doença fatal até o primeiro sucesso com o tratamento antibiótico, em 1952. No século 20, com a realização do sequenciamento genético e da cultura celular, o organismo pôde ser identificado com maior precisão, de maneira a amplificar a compreensão acerca da doença e, consequentemente, do seu tratamento.

Epidemiologia

A doença de Whipple é rara. Até o ano de 2007, em torno de apenas 1000 casos haviam sido constatados no mundo. Além disso, apesar de poder estar presente em qualquer faixa etária, o paciente típico da enfermidade é o homem branco de meia-idade, principalmente aos 55 anos. No entanto, nos últimos 30 anos, os estudos têm indicado um aumento significativo na idade dos pacientes quando diagnosticados, assim como na manifestação da patologia no sexo feminino.

Fisiopatologia

A DW é uma doença crônica que tende a se desenvolver ao longo de anos e até mesmo décadas em indivíduos que apresentam predisposição genética. Essa predisposição ainda não é clara, mas acredita-se que esteja presente em virtude da prevalência da enfermidade no sexo masculino. Além disso, alguns estudos ainda estabelecem hipóteses de que essa vulnerabilidade possa estar atrelada também ao antígeno leucocitário humano (HLA) dos indivíduos infectados e a uma produção inadequada de citocinas, que iriam interferir na capacidade destrutiva dos macrófagos, permitindo a sobrevivência do Tropheryma whipplei.

Dessa maneira, estudos microscópicos eletrônicos mostraram que a manifestação da forma clássica da doença está associada a uma intensa infiltração de macrófagos infectados no tecido do intestino delgado. Diante disso, acredita-se que uma disseminação pelo tecido linfático seria o caminho para que bactéria atingisse a circulação sanguínea e se espalhasse para outros órgãos, resultando na manifestação sistêmica.

Manifestações clínicas

No quadro clássico da doença, o estágio prodrômico se caracteriza pelos sintomas articulares crônicos, como a artralgia e a artrite, e, após meses ou anos, as manifestações clínicas se expandem para os sintomas gastrointestinais, podendo ainda progredir para complicações em outros sistemas, como o sistema nervoso.  Além disso, segundo os estudos realizados, esse intervalo pode ser variável, constatando-se uma evolução mais rápida em pacientes portadores de HIV ou que estão submetidos a tratamentos com imunossupressores.

O comprometimento do trato gastrointestinal, por sua vez, tem como consequência um distúrbio de absorção, levando à diarreia e à perda de peso, que podem evoluir para a caquexia grave. Essa diarreia costuma ter aspecto aquoso e vir acompanhada de cólicas, sendo possível identificar sangramentos intestinais ocultos. Somado a isso, ascite e edemas periféricos causados por hiperproteinemia também são achados comuns, assim como linfadenopatia abdominal.

Concomitante a esses sintomas, o envolvimento do sistema nervoso central é uma das complicações mais difíceis, muitas vezes limitando a recuperação e prognóstico. As manifestações clínicas associadas são diversas e podem ser divididas em sintomas patognomônicos, como oftalmoplegia supranuclear com miorritmia oculomastigatória, e sintomas inespecíficos, tais quais epilepsia, ataxia, convulsões, insônia e envolvimento de meninges, nervos e medula espinhal.

Ademais, segundo as informações coletadas, os efeitos cardíacos e pulmonares também são frequentes. Nesse sentido, destacam-se, a presença de sopros cardíacos e sinais de insuficiência cardíaca, bem como a descrição significativa de infiltração pulmonar e derrame pleural nos casos clássicos da doença de Whipple.

Diagnóstico

A realização da endoscopia possibilita a visualização do aspecto duodenal, que, na doença de Whipple, caracteriza-se pela superfície mucosa amarelo pálida, presença de vilosidades desajeitadas e dilatadas, assim como ectasias de vasos linfáticos. Entretanto, essas peculiaridades não são específicas da enfermidade e, por isso, para a efetivação do diagnóstico, é necessária a biópsia de vários sítios duodenais, a fim de garantir uma maior precisão e investigar a presença de distruibuição irregular do organismo.

Dessa maneira, o método de diagnóstico padrão utilizado é a análise histológica com identificação de macrófagos espumosos – ricos em gotas lipídicas – e corados pelo método de coloração PAS (ácido periódico + reativo de Schiff). Esse reconhecimento foi adotado em virtude da eficácia em detecção do T. whipplei até mesmo em pacientes assintomáticos, sendo que pode avaliar a situação dos macrófagos em pacientes que ainda não foram tratados e em indivíduos já em tratamento. Porém, mesmo após a efetivação do tratamento, o PAS-positivo pode persistir por anos e isso não indica necessariamente uma erradicação ineficiente.

Em contrapartida, o PAS-negativo não exclui completamente a doença, mas sim uma menor probabilidade da sua presença. Assim como o PAS-positivo, que, por não ser completamente específico, indica a maior probabilidade da enfermidade. Por conta disso, recomenda-se a realização de um teste confirmatório para que o diagnóstico da DW seja efetivado e, normalmente, utiliza-se a técnica de PCR.

Portanto, em caso de resultado positivo em ambos os testes, a DW é confirmada. Desse modo, biópsias de outras regiões podem ser efetivadas para verificar o envolvimento de outros sistemas e, após as análises, é possível determinar as particularidades para o tratamento do paciente.

Marth T, Moos V, Müller C, Biagi F, Schneider T. Tropheryma whipplei infection and Whipple’s disease. Lancet Infect Dis. 2016 Mar;16(3):e13-22. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00537-X. Epub 2016 Feb 6. PMID: 26856775.

Tratamento

Como a doença de Whipple é uma enfermidade rara, a realização de estudos clínicos randomizados se torna ainda mais complexa, uma vez que o pequeno número de pacientes envolvidos dificulta uma conclusão que seja realmente garantida. Nesse sentido, existem estudos que buscam um tratamento mais eficaz, mas eles ainda são questionados.

Acreditava-se antes no uso de tetraciclina, mas a grande frequência de recorrências trouxe dúvidas ao tratamento. Além disso, um estudo retrospectivo não randomizado de 30 pacientes e uma análise retrospectiva de 52 pacientes mostraram que o tratamento com cotrimoxazol foi superior ao desempenho da tetraciclina, bem como foi mais eficaz no caso de envolvimento do sistema nervoso central.

Em 2010, um estudo prospectivo randomizado analisou o resultado de 40 pacientes sem tratamentos prévios para a enfermidade. Esses pacientes foram submetidos a uma terapia com ceftriaxone ou meropenem por 14 dias, seguido de co-trimoxazole por 12 meses. Em resposta, a remissão foi mantida por um período de 84 meses em todos os pacientes. No entanto, um paciente assintomático com infecção cerebroespinhal não reagiu à parte inicial do tratamento, mas respondeu posteriormente com o uso de cloroquina e minociclina. Além disso, um outro paciente faleceu de infarto de miocárdio e pneumonia aspirativa. Somado a isso, alguns pacientes foram descritos como resistentes primariamente ou secundariamente à droga, enquanto alguns não conseguiram tolerá-la.

Por conta disso, novos estudos foram realizados a fim de investigar a eficácia do co-trimoxazole. Em uma abordagem terapêutica recentemente publicada, 29 pacientes foram tratados com doxiciclina (100 mg oral duas vezes ao dia) mais hidroxicloroquina (200 mg oral três vezes ao dia) e 22 desses pacientes prosseguiram com o uso de doxiciclina objetivando uma terapia vitalícia. Em conclusão, 24 dos 29 pacientes ficaram livres de recaídas. Ademais, um estudo comparativo entre esse tratamento e o uso de co-trimoxazole apontou que 13 pacientes tratados com essa terapêutica não tiveram recorrências, enquanto os 14 tratados com co-trimoxazole tiveram.

Em consequência, novos estudos estão sendo realizados para aperfeiçoar o tratamento da DW e, atualmente, buscam analisar a eficácia de um tratamento composto por doxiciclina e hidroxicloroquina em adição a co-tromoxazole.

Conclusão

Diante disso, é possível concluir que a doença de Whipple é uma rara enfermidade multisistêmica, comumente crônica, causada pela bactéria Tropheryma whipplei em indivíduos que apresentam predisposição genética. Tem como paciente típico o homem branco de meia-idade e está relacionada à infiltração de macrófagos, a partir dos quais se prolifera no intestino delgado, em destaque no duodeno. Posteriormente, acredita-se que conquista a circulação sanguínea e outros órgãos por meio do sistema linfático.

Tem como consequências distúrbios de absorção que levam à diarreia e à perda de peso, mas também se caracteriza por artralgia, e está relacionada ao envolvimento de outras estruturas, como o sistema nervoso, o coração e o pulmão.

O seu diagnóstico padrão é realizado por meio das técnicas de coloração PAS, seguida normalmente de PCR e, devido à sua baixa incidência, a doença de Whipple ainda apresenta falhas na sua compreensão e no desenvolvimento efetivo do seu tratamento, de maneira a estar em constante estudo e análise em prol do processo de otimização.

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

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Referências

Marth T, Moos V, Müller C, Biagi F, Schneider T. Tropheryma whipplei infection and Whipple’s disease. Lancet Infect Dis. 2016 Mar;16(3):e13-22. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00537-X. Epub 2016 Feb 6. PMID: 26856775.

Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. Whipple’s disease. N Engl J Med. 2007 Jan 4;356(1):55-66. doi: 10.1056/NEJMra062477. PMID: 17202456.

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