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Doença de wilson | Colunistas

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RESUMO

A Doença de Wilson ou degeneração  hepatolenticular é causada por uma mutação genética, a qual expressa  a deficiência da metabolização do cobre. É uma doença autossômica recessiva, caracterizada por cirrose hepática, alterações degenerativas dos gânglios da base e deposição desse metal em outros órgãos devido a concentração cúprica sistêmica. O cobre também é encontrado em toda a córnea, em especial na substância própria. Na periferia da córnea, o metal aparece em grumos granulares próximos da superfície endotelial da membrana de Descemet. Os depósitos nesta região são responsáveis pelo aparecimento do anel Kayser-Fleischer. O objetivo deste resumo é amplificar o conhecimento acadêmico acerca dessa doença rara.

INTRODUÇÃO

Na Doença de Wilson (DW), o gene ATP7B, localizado no cromossomo 13 e expresso principalmente no fígado (além de rins, cérebro, pulmões e placenta), codifica uma enzima transportadora de metal denominada Wilson ATPase ou proteína ATP7B – qual está presente no complexo de golgi dos hepatócitos, por exemplo – cujas funções principais são: excreção do cobre na bile e incorporá-lo à glicoproteína ceruloplasmina. 

O COBRE

O cobre é importante cofator para reações enzimáticas na mobilização dos depósitos de ferro, contudo, sua ingestão diária ultrapassa as necessidades do organismo. Cerca de 80% a 90% do  cobre  ingerido  são  excretados na bile. Apenas pequenas quantidades são eliminadas na urina. Assim, a ceruloplasmina tem a importante função de oxidar o ferro para seu transporte na circulação, mas para desempenhar esse papel deve estar ligada ao cobre (quando é denominada holoceruloplasmina), pois somente dessa forma se torna enzimaticamente ativa.

FISIOPATOLOGIA

A doença de Wilson (DW) é doença  autossômica  recessiva  e  caracteriza-se  pela  presença  de mutações  no  gene  ATP7B, acarretando  ausência ou redução  da  função  da proteína ATP7B. Assim, ocorrem  dois defeitos principais: falha da excreção de cobre na bile com consequente acúmulo do metal no interior do hepatócito e falha em sua incorporação à ceruloplasmina. No primeiro, o acúmulo excessivo de cobre no hepatócito pode deflagrar lesão hepatocelular através da geração de radicais livres – uma vez que o cu intracelular reage com o peróxido de hidrogênio formando radicais hidroxila, peroxidação lipídica das membranas e do DNA e inibição da síntese  proteica. Dessa forma, ocorre a  destruição hepatocitária, a capacidade de armazenamento hepático é excedida e ocorre liberação do metal na circulação, aumentando o cobre livre no sangue. Com isso, inicia-se um processo de destruição eritrocitária, levando à anemia hemolítica e deposição de Cu em outros órgãos, especialmente  cérebro, olhos, rins, coração, placenta, ossos e articulações. Por outro lado, a falha na incorporação do cobre à ceruloplasmina determina a redução da concentração sérica da glicoproteína, uma vez que a mesma não ligada ao cobre (ou apo-ceruloplasmina) é instável e destruída no sangue quando secretada.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Trata-se de doença sistêmica com apresentação clínica variada. A idade de início  dos  sintomas varia de 5 a 45 anos, geralmente. Identificam-se classicamente duas formas principais de manifestações: hepáticas e neuropsiquiátricas.

As manifestações  hepáticas são mais comuns nas primeiras 2 décadas de vida. Entretanto, a DW deve entrar no diagnóstico diferencial em qualquer paciente com doença  hepática, uma vez que pode  manifestar-se como hepatite aguda, hepatite crônica com ou sem cirrose hepática ou hepatite fulminante.

Na forma aguda, os achados mais comuns são hepatomegalia e elevações persistentes de aminotransferases. Os sintomas incluem: fadiga, anorexia e desconforto abdominal. Em crianças e adultos jovens pode haver quadro muito semelhante ao da hepatite autoimune, com artralgia, hiporexia e positividade para autoanticorpos como fator antinúcleo e anticorpo anti músculo liso (AML).

Na forma hepática crônica pode haver cirrose e sinais de insuficiência hepática tais como: ascite, encefalopatia, hipoalbuminemia e coagulopatia. A forma fulminante da DW ocorre, em geral, em pacientes com doença hepática crônica estabelecida, sendo mais comum no sexo feminino, em idade fértil. O carcinoma hepatocelular é considerado raro na DW.

A forma neurológica é mais comum na 2ª e 3ª década de vida, mas pode ser encontrada em crianças com menos de dez anos de idade. O diagnóstico muitas vezes é difícil pela diversidade das manifestações. Além disso, possui natureza progressiva e invariavelmente desfavorável quando não tratada prévia e adequadamente.

As  alterações  são  principalmente motoras, com dois padrões principais: exacerbação de  movimentos com tremores  ou  distonia/perda de movimentos, com rigidez semelhante à parkinsoniana. Os sintomas iniciais podem ser discretos, com tremores finos e perda da coordenação motora. Pode haver instabilidade postural, distúrbios de marcha e, raramente, quadros coreiformes. Mais tardiamente, são comuns a rigidez de membros e a disartria, podendo ser observadas contraturas da musculatura facial- riso sardônico, disfagia e, às vezes, disfonia.

Dentro das alterações psiquiátricas, 20%  dos  pacientes manifestam a doença com algum tipo de alteração psíquica isolada. A depressão é o sintoma mais comum. Comportamentos neuróticos como fobias ou compulsões já foram descritos. Pode haver graus variáveis de agressividade, comportamento antissocial e até quadros psicóticos.

Manifestações  oftalmológicas:

O anel de Kayser-Fleischer (K-F) ocorre devido à deposição de cobre, possivelmente sob forma de proteinato, na membrana de Descemet,  na  periferia  da córnea. Apresenta grande valor diagnóstico, estando presente em praticamente todos os casos com apresentação neurológica. Pode estar ausente em pacientes com apresentação hepática na infância e na adolescência. Deve ser pesquisado através de exame oftalmológico com lâmpada de fenda. Com o tratamento efetivo, o anel de K-F pode desaparecer. Mais raramente, pode-se observar a chamada “catarata em girassol”, na verdade uma falsa catarata, formada por placa calcificada na cápsula anterior do cristalino e por outras,  lembrando as pétalas do girassol, na cápsula posterior e não no corpo do mesmo.

Envolvimento de outros órgãos e sistemas:

Achado comum  em  pacientes com DW é a anemia hemolítica, resultante da destruição de hemácias após ligação direta com o cobre  na  circulação. Crises recorrentes de hemólise podem levar ao surgimento de colecistolitíase, com cálculos de bilirrubinato. Crianças com diagnóstico inexplicado de cálculos biliares devem ser investigadas para DW. Alguns pacientes apresentam  alterações renais geralmente decorrentes de lesão tubular. A mais  comum é a hiperaminoacidúria, mas pode haver hiperfosfatúria, hipercalciúria, glicosúria e hiperuricosúria. Com a perda de cálcio e fósforo secundária à lesão tubular renal, pode haver osteoporose, com surgimento de fraturas espontâneas. O acúmulo de cobre nas articulações leva a artrite, principalmente em grandes articulações.

Lesões dermatológicas podem estar presentes na forma de hiperpigmentação, principalmente em membros inferiores. A deposição de cobre no coração pode levar a hipertrofias ventriculares e arritmias. Alguns relatos de morte súbita têm sido atribuídos ao envolvimento cardíaco na DW. Alguns distúrbios  endócrinos  como  hipoparatireoidismo, amenorreia, infertilidade e abortamentos de repetição podem ser secundários à DW.

DIAGNÓSTICO

Existem vários recursos – bioquímicos, clínicos, histológicos e genéticos – disponíveis para o diagnóstico da DW. O primeiro passo, contudo, é a suspeita clínica.  O  clássico paciente portador da moléstia tendo concomitantemente doença hepática crônica, tremor ou distonia, além de anéis de Kayser-Fleischer,  é  pouco  comum  na  prática clínica,  devendo-se, portanto, considerar a possibilidade de DW na presença de outras formas de apresentação. Além disso, é desejável que o diagnóstico seja estabelecido  antes  que  se  desenvolvam  as  consequências mais graves da doença. Considerando-se, pois, o caráter  inespecífico do quadro clínico, tornam-se necessárias investigações adicionais. Tais como do quadro abaixo:

TRATAMENTO

O tratamento da DW baseia-se na terapêutica medicamentosa contínua por toda a vida, ficando o transplante de fígado reservado aos casos mais graves ou refratários. A interrupção da medicação acarreta reaparecimento dos sintomas e da disfunção hepá-

tica. Evidências clínicas mostram que a redução do consumo de alimentos ricos em cobre isoladamente tem pouca utilidade prática, embora se deva evitar sua ingestão excessiva (ex.: feijão, café, fígado, castanhas, chocolates, brócolis, cogumelos e crustáceos), pelo menos durante o primeiro ano de tratamento.

Os medicamentos utilizados podem ter dois mecanismos de ação: a quelação do cobre no organismo com consequente aumento da excreção urinária do metal (D-penicilamina, trientino) ou o bloqueio da absorção do cobre no intestino (zinco).

RESUMO

Autora: Letícia Bucinsky Orengo – @let.orengo

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

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REFERÊNCIAS

Barbosa ER, Scaff M, Comerlatti LR, Canelas HM. Degeneração hepatolenticular: avaliação crítica dos critérios diagnósticos em 95 casos. Arq Neuropsiquiatr 1985;43:234-242.

Brito, José Correia de Farias et al. Doença de Wilson: diagnóstico clínico e sinais das “faces do panda” à ressonância magnética. Relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria [online]. 2005, v. 63, n. 1 [Acessado 12 Agosto 2021] , pp. 176-179. Disponível em: . Epub 13 Abr 2005. ISSN 1678-4227. https://doi.org/10.1590/S0004-282X2005000100034.

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