Neurologia

Doença de Wilson Pediátrica | Colunistas

Doença de Wilson Pediátrica | Colunistas

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A doença de Wilson Pediátrica rata-se de uma doença genética, de herança autossômica recessiva, que resulta de distúrbio do metabolismo do cobre causado por mutações no gene ATP7B – que codifica uma ATPase de transporte de cobre  (necessária para a excreção de cobre na bile). Assim, há acúmulo progressivo de cobre no fígado, que resulta em toxicidade.

Tem prevalência estimada de 1 para 30.000. Via de regra, não diagnosticada antes de 1 ano de idade, porque deve acontecer o acumulo do cobre, que exige tempo, esse acumulo  começa na infância, quando alimentos sólidos, contendo cobre, são introduzidos na dieta. O Guideline da Sociedade Europeia de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição (ESPGHAN) recomenda que a Doença de Wilson (DW) seja considerada no diagnostico diferencial de hepatopatias a partir de 1 ano de idade.

Na prática, a doença de Wilson  é diagnosticada geralmente a partir de 3 anos de idade, mas há relatos de caso de idades menores. Raramente tem-se sintomas antes de 5 anos de idade. Achar outra causa de disfunção hepática, como Doença hepática gordurosa não alcoólica e Hepatite autoimune não exclui doença de Wilson. A presença de auto-anticorpos, sobretudo fator antinuclear (FAN), ocorre comumente na doença de Wilson, podendo levar ao diagnostico errôneo de hepatite auto-imune, e ainda, casos de associação de DW e HAI são descritos.

Apresentação clínica

Com o passar do tempo, ha deposição de cobre em outros órgãos: sistema nervoso, córneas, rins, coração. Isso ocorre geralmente durante a segunda década de vida. Entretanto manifestações neuro-psiquiátricas são relatadas na primeira década – presentes em torno de 5% do casos de pediátricos com doença hepática. O anel de Kayser-Fleischer ocorre pela deposição de cobre na membrana de Descemet, raramente visto em crianças assintomáticas ou com doença hepática leve, quase sempre presente na presença de envolvimento neurológico.

A apresentação clínica da doença de Wilson na faixa etária pediátrica pode ser extremamente variável, desde de doença hepática assintomática (achado acidental de enzimas hepaticas alteradas) a cirrose, ou mesmo insuficiência hepática aguda fulminate. Sintomas neurológicos e psiquiátricos, típicos de adultos, são raros. Hemólise pode estar presente, podendo ser precipitada por infecção ou drogas, e pode ser grave na hepatite fulminante por doença de Wilson.

A insuficiência hepática aguda tem prognostico bastante reservado e geralmente requer transplante. Assim sendo, o guideline recomenda que crianças com doença de Wilson (ou mesmo apenas suspeita) e insuficiência hepática aguda ou cirrose hepática descompensada devem ser transferidas e manejadas em centros pediátricos que realizam transplante hepatico.

Se não diagnosticada e tratada, há progressão da doença hepática e pode haver lesão neurológica irreversível. O Guideline da ESPGHAN recomenda que a DW seja excluída em adolescentes com sintomas cognitivos, psiquiátricos ou transtornos de movimento não explicados por outra causa.

Diagnóstico

O diagnóstico em crianças é difícil porque pacientes pediátricos são frequentemente assintomáticos, e critérios convencionais estabelecidos para adultos podem não ser apropriados. Os testes de diagnóstico em pacientes suspeitos devem incluir testes de função hepática (transaminases séricas, bilirrubina conjugada e total, fosfatase alcalina e tempo de protrombina / INR), ceruloplasmina sérica e cobre urinário de 24 horas. O sistema de pontuação Ferenci deve ser aplicado às crianças, e a análise de mutação do gene ATP7B pode facilitar o diagnóstico. A estimativa de cobre no tecido hepático pode eventualmente ser útil quando o diagnóstico é incerto (analise quantitativa, não qualitativa).

Existe um “gap” importante quando se consideram os testes de metabolismo do cobre, quanto ao que é considerado normal vs. o que seria altamente sugestivo de doença de Wilson. Valores normais de ceruloplasmina são de 20 a 40 mg/dL, alta suspeição de DW se <10 mg/dL; cobre urinário de 24 horas normal seria <40 microgramas (ou 0.65 micromol), alta suspeição de DW se > 100 microgramas (ou 1.6 micromol); e cobre tecidual hepático normal < 50 microgramas/ g de peso seco, alta suspeição de DW se >250.

De forma geral, nas crianças com doença  hepática avançada, os testes bioquímicos tem as características clássicas, enquanto que na criança pequena há maior dúvida diagnostica – ceruloplasmina e cobre urinário pode ser normais. Na hepatite aguda fulminante por DW, tem-se as características clássicas de colestase grave (chega a ter BD>17.5 mg/dL), transaminases pouco elevadas em relação ao grau da colestase (em geral de 100 a 500 IU/L), fosfatase alcalina serica baixa (por deficiência de zinco); e pode haver a anemia hemolítica Coombs negativo.

A ceruloplasmina é tipicamente baixa no RN, sendo considerada um teste útil em idade> 1 ano. Grande discussão de ponto de corte/ “cutoff”. Maioria dos pacientes tem valor <20, mas considerada alta suspeição se <10. Até 20% dos pacientes com DW tem ceruloplasmina normal, e até 20% dos heterozigotos/ carreadores da mutação podem ter ceruloplasmina baixa (sem ter a doença). Outras causas de ceruloplasmina baixa incluem insuficiência hepática de outras causas, má-absorção, distúrbios da glicosilação, desnutrição, síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de proteína, deficiência de cobre, hereditária.

– Cobre sérico: não ajuda o diagnostico (pode ser útil depois – uma vez feito o diagnostico, para monitorar tratamento). 90% circula ligado a albumina e  só 10% do cobre fica livre. Em doença hepática grave pode ser normal, ou pode ser até bem elevado por liberação tecidual.

– Cobre urinário de 24h: cutoff de 40 microgramas tem sensibilidade de aproximadamente 80%, especificidade de 88%. Teste de penicilamina pode ajudar, mas considerado inconsistente (deve aumentar significantemente a excreção urinaria de cobre). Importante assegurar que o frasco da coleta seja adequado (sem contaminação de cobre)

– Teste genético: Mais de 500 variantes do gene ATP7B foram descritas. Maioria dos pacientes tem heterozigose composta. Ha certa especificidade populacional das variantes (o que pode não ser aplicável ao Brasil, dada a miscigenação). Sequenciamento genético identifica dois alelos em 95% dos pacientes, limitações de não avaliar introns e regiões de junção de exons, e da identificação de variantes de significado clínico indeterminado.

– Biopsia hepática: na dúvida diagnostica está recomendado realizar a quantificação do cobre hepático (análise qualitativa não serve – lembrando que qualquer doença colestática cursa com acumulo de cobre em zona 1). Amostra deve idealmente ser > 1cm, e ser colocada em frasco plástico seco, sem cobre. Acurácia desse teste diagnostico foi pouco reportada. Falso negativo na quantificação pode ocorrer porque a deposição de cobre pode não ser homogênea. Alterações mitocondriais podem ser vista na microscopia eletrônica.

– Sistema de pontuação/score de Ferenci: de 2001, consenso de experts. Sensibilidade e especificidade reportadas na população pediátrica variando de 90-97%. Considera: presença de anel de KF, presença de sintomas neurológicos ou psiquiátricos compatíveis, anemia hemolítica Coombs negativo + cobre sérico elevado, cobre urinário na ausência de hepatite aguda, quantificação do cobre hepático (ou presença de hepatócitos positivos para rodanina na ausência da possibilidade de quantificar), ceruloplasmina sérica, presença de mutações definidoras de doença.

Passos para o diagnóstico propostos no Guideline da ESPGHAN: 1) avaliação clínica e laboratorial – hepática e de metabolismo do cobre; 2) teste molecular (direcionado para mutações comuns ou exoma); 3) Cobre hepático. Calculando-se o score de Ferenci em cada passo. Se score confirma o diagnostico, não precisa de mais investigações.

Uma vez diagnosticada a doença de Wilson, screening deve ser realizado em todos os parentes de primeiro grau, incluindo irmãos, filhos e pais (independente da ausencia de sintomas). Como trata-se de doença autossômica recessiva, irmaos tem chance teorica de 25%. Aconselhamento genetico tambem deve ser indicado.

Tratamento e seguimento

O tratamento baseia-se em remover o excesso de cobre com agentes quelantes, como penicilamina ou trientina, e/ou em bloquear a absorção intestinal de cobre, com sais de zinco. Por terem um perfil de segurança mais favorável, os sais de zinco (acetato de zinco), podem ser usados ​​em crianças assintomáticas identificadas por meio de screening a partir do diagnóstico de um familiar. Sais de zinco também pode ser considerados como terapia de manutenção após quelação (após “de-coppering”), desde que com essa transição de terapia, os níveis séricos de transaminases permaneçam normais. Crianças com sinais de doença hepática grave devem ser tratadas preferencialmente com agentes quelantes.

– Penicilamina: quela cobre e aumenta a excreção urinaria. Eficaz para prevenir a progressão da doença em pacientes assintomáticos, e melhorar sintomas em 80% dos pacientes sintomaticos – inclusive com insuficiencia hepatica, mas sem encefalopatia (não indicada na encefalopatia porque pode causar piora dos sintomas neurológicos).  Até 1/3 dos pacientes não tolera a droga. Efeitos colaterais incluem: febre, rash, diarréia, neutropenia, trombocitopenia, linfadenopatia, proteinuria, lupus-like, aplasia de medula. Aumenta niveis de FAN, mas sem correlação clara se isso determina fenômenos imunomediados. Dose alvo de 10-20 mg/kg/dia, mas inicio deve ser progressivo, com monitorização rigorosa na iniciação da droga. Dose dividida em 2 ou 3 vezes por dia. Deve ser administrada longe da refeição (1 hora antes ou 2 horas depois) pois alimento interfere na sua absorção. Visa atingir excreção de cobre de 200-500 mcg/24h. Diante da ocorrência de eventos adversos relacionados à penicilamina, essa deve ser suspensa e deve solicitada a troca para sais de trientina – não cobertos como agente de primeira linha (um problema que não ocorre apenas no SUS do Brasil, também em outro países). Eventualmente pode-se considerar troca para zinco, de acordo com a gravidade da doença hepática – se leve/normalização bioquímica previamente alcançada.

– Trientina: dose inicial de 20 mg/kg (maximo 1000 mg)/dia dividida em 2 ou 3 doses. Manutenção de 900 a 1500 mg/dia dividida em 2 ou 3 doses. Tambem precisa ser dada longe da refeição (1 hora antes ou 3 depois). Mesmo alvo de excreção de cobre que Penicilamina (200-500 mcg/24h durante a manutenção). Discutível se deveria ser usada como primeira linha por ter menos efeitos colaterais que o outro quelante disponível, a penicilamina, entretanto associada com mais risco de piora neurologica que penicilamina. No SUS so disponivel mediante processo, por a falha/intolerância da penicilamina. Efeitos colaterais da trientina incluem alergias, artralgia, caimbras, anemia sideroblastica.

– Sais de zinco: sulfato, acetato ou gluconato. Sulfato: o sal mais disponível, porem mais associado a intolerância. Preferir acetato. Efeitos colaterais gastrointestinais podem comprometer adesão ao tratamento: náusea, vômitos, epigastralgia, ulceras gástricas ou duodenais; raramente – anemia por deficiência de ferro, aumento de amilase e lipase na ausência de características de pancreatite. Em geral, intolerância gastrointestinal resolve com a transição de sulfato para acetato. Dose por idade: 25 mg 2x/dia para crianças menores de 5 anos, 75 mg três vezes/dia para crianças de 5 a 16 anos (ate peso de 50 kg), 150 mg em 3 doses diárias se peso >50 kg e/ou idade >16. Cobre urinário deve ser de 30-75 mcg/24 horas; se boa adesão o zinco sérico dever ser maior que 125 mcg/dL, e o zinco urinário > 2mg/24 h.

Os efeitos de todas as drogas são esperados geralmente entre 2 e 6 meses. Recomenda-se a restrição de alimentos ricos em cobre – mais comuns: fígado, lagosta e marisco (principalmente ostras), cogumelos (principalmente shitake), nozes e sementes, folhas verdes, chocolate ao leite. Entretanto, não há evidencia de que a restrição previna novo acúmulo de cobre (apenas bom senso?) ou melhore os desfechos nos pacientes em uso de quelantes. [Opinião da autora: Na prática, restringir!]

O seguimento das crianças diagnosticadas dever ser rigoroso e frequente semanal no primeiro mês após o início da terapia, e mensal a trimestral até que níveis séricos de transaminases se tornem normais (pode ser trimestral desde que doença compensada e desde que não haja duvida quanto a adesão ao tratamento). Se normalização bioquímica, o seguimento pode ser tri- ou semestral, com mais tranquilidade. O monitoramento inclui exame físico, testes laboratoriais (hemograma, testes de função hepática e renal, cobre sérico), dosagem de zinco se uso de sais de zinco, e cobre urinário de 24 horas para avaliar a eficácia, superdosagem ou não adesão à terapia. Deve-se monitorar quanto ao desenvolvimento de hipertensão portal – USG recomendado no mínimo anual, se disponível, elastrografia deve ser realizada.

O transplante hepático corrige o defeito enzimático, portanto tratamento medicamentoso ou restrição dietética não são mais necessários após o transplante. Menos de 1% dos pacientes pediátricos precisa de Tx hepático. Importante observar que o transplante de fígado não corrige/reverte lesão neurológica/psiquiátrica, portanto não está indicado se lesão neurológica grave.

Diferente da lesão neurológica, o anel de KF enfraquece/ e até desaparece, com tratamento da DW.

Referência:

Socha P, Janczyk W, Dhawan A, Baumann U, D’Antiga L, Tanner S, Iorio R, Vajro P, Houwen R, Fischler B, Dezsofi A, Hadzic N, Hierro L, Jahnel J, McLin V, Nobili V, Smets F, Verkade HJ, Debray D.

Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Feb;66(2):334-344. doi: 10.1097/MPG.0000000000001787. PMID: 29341979.

Autor(a): Natascha Silva Sandy – @ natascha.sandy (esse texto também está disponível na página https://novapediatria.com.br/doenca-de-wilson/ )

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.