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Envolvimento neurológico da COVID-19 na pediatria | Colunistas

Envolvimento neurológico da COVID-19 na pediatria | Colunistas

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Desde a declaração de pandemia de COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) pela Organização Mundial de Saúde (OMS), o coronavírus SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) tornou-se uma crescente emergência de saúde pública internacional. Embora os pacientes pediátricos sejam menos afetados em sintomas e desfechos fatais, representam sim uma população que merece ser estudada a fim de minimizar os agravos, dentre eles o acometimento neurológico.

O envolvimento neurológico pelo SARS-CoV-2 na população pediátrica é preocupante, visto que elas são suscetíveis a sequelas de cognição ou comportamento a longo prazo, pois sofrem a lesão em um período importante do neurodesenvolvimento.

Mecanismo: coronavírus e envolvimento neurológico

O coronavírus humano é um vírus envelopado com um RNA de fita simples de sentido positivo e geralmente está associado às doenças respiratórias e entéricas. Contudo, seis dos sete coronavírus humanos existentes possuem relação com manifestações neurológicas graves em crianças, sendo que o sétimo deles, o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV), é associado a doenças neurológicas na população adulta.

Também como os outros coronavírus, o SARS-CoV-2 tem a capacidade de invasão do sistema nervoso central (SNC), sendo inclusive encontrado no cérebro e no líquido cefalorraquidiano de autópsias em pacientes com COVID-19 em alguns trabalhos. Os mecanismos potenciais da relação do vírus com o acometimento neurológico ainda são estudados, porém parte da fisiopatologia já é conhecida, podendo ser possível fazer associações de lesões diretas e indiretas do coronavírus, como demonstrado na Figura 1.

Figura 1: Mecanismos de neuro invasão do SARS-CoV-2
Fonte: Lin, J.E. et al. Neurological issues in children with COVID-19. Neurosci Lett. 2021 Jan 19;743:135567.

Uma dessas formas é através da expressão do receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e da serina protease 2 transmembrana (TMPRSS2) – receptor no qual o SARS-CoV-2 liga-se para conseguir entrar nas células do organismo e ocasionar a infecção. As células caliciformes nasais apresentam a expressão desses receptores, o que faz com que o vírus consiga infectá-las e adentrar no bulbo olfatório pela neuro invasão retrógrada, o que confere ao paciente um dos primeiros sintomas  de COVID-19, a anosmia. Além das células olfatórias, foi descoberto a expressão desses receptores nos oligodendrócitos, sugerindo um meio de infiltração no SNC. Além disso, a COVID-19 ocasiona uma tempestade de citocinas, que é o aumento dos níveis de citocinas, como fator de necrose tumoral alfa (TNFα), interleucina (IL) -1β, IL-6, IL-12 e interferon gama (INFγ). Isso tem um potencial de danificar a barreira hematoencefálica, propiciando mais uma via de infecção além da via transneuronal. Outro meio é indiretamente devido ao estado pró-trombótico da COVID-19 levando à oclusão de vasos com consequente isquemia e lesão cerebral.

Sintomas neurológicos pelo SARS-CoV-2

Consoante os estudos na literatura, o SARS-CoV-2 em crianças e adolescentes causa a doença pulmonar mais branda comparado aos sintomas nos adultos, o mesmo já observado com os outros coronavírus. Contudo, vale mencionar que   condições médicas subjacentes podem levar a um risco aumentado de internação, ventilação mecânica ou morte nos pacientes pediátricos.

A maioria das crianças não desenvolvem formas graves de COVID-19 com manifestações neurológicas, o que dificulta terem estudos suficientes sobre o raciocínio clínico entre sintomas neurais e SARS-CoV-2. Nos adultos com COVID-19, os sintomas neurológicos e psiquiátricos descritos são: anosmia/ageusia, cefaleia, tonturas/ataxia, psicose, demência, depressão, ansiedade e mania. Já, acerca do envolvimento neurológico grave em adultos com COVID-19 foi constatado encefalopatia aguda ou encefalite, encefalopatia necrosante aguda, epilepsia/convulsões, mielite transversa aguda, síndrome de Guillain-Barré, síndrome da encefalopatia reversível posterior e acidente vascular encefálico isquêmico ou hemorrágico agudo.

Em uma grande série de casos multicêntricos de crianças e adolescentes norte-americanos hospitalizados com COVID-19 ou síndrome inflamatória multissistêmica aguda em crianças (MIS-C), publicado no JAMA Neurology, 22% dos casos relatados tiveram acometimento neurológico. A maioria desses casos foi transitória e resolvida na alta hospitalar, porém 12% dos pacientes com envolvimento neurológico apresentaram condições de risco à vida associadas ao COVID-19, incluindo morte ou nova deficiência neurológica na alta do hospital. Comparando aos pacientes sem envolvimento neural, os acometidos tinham mais distúrbios neurológicos subjacentes (22% vs 8%). Os sintomas neurológicos em crianças e adolescentes com COVID-19 variaram com a idade, sendo que nos menores a prevalência era de convulsões/estado de mal epiléptico e nos adolescentes concentravam relatos de anosmia/ageusia, cefaleia e fadiga. Entre os pacientes com acometimento neurológico, 1 a cada 4 casos apresentou alteração do nível de consciência.Apesar de todos esses dados, a frequência de envolvimento neural nas crianças hospitalizadas com COVID-19 agudo ainda não está clara, com 150 dos 4190 pacientes relatados em 9 séries de casos internacionais.

            Uma outra revisão de literatura publicada no Pediatric Neurology incluiu as manifestações neurológicas por todos os coronavírus na população pediátrica abaixo de 24 anos de idade, sendo a maioria dos artigos relatos ou série de casos. O artigo expôs apresentações neurológicas variadas pelos coronavírus e em grande parte não foi possível fazer o diagnóstico definitivo, sendo realizado o diagnóstico presuntivo pela temporalidade clínica e exclusão de diferenciais. Em 31 trabalhos associando sintomas neurais pela SARS-CoV-2 sem MIS-C, as apresentações neurológicas incluíram etiologias periféricas e centrais de Paralisia Flácida Aguda (Síndrome de Guillain-Barré e Mielite Transversa), Encefalomielite Aguda Disseminada, encefalite, convulsões e acidentes vasculares isquêmicos, hemorrágicos e microvasculares. Em 8 relatos de casos, foi relacionado as manifestações neurológicas devido o SARS-CoV-2 com MIS-C, que incluíram encefalite, acidente vascular cerebral, Síndrome do Pseudotumor Cerebral e lesões citotóxicas de estruturas cerebrais profundas, como o tálamo e o corpo caloso.

Síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C) e o neurodesenvolvimento pediátrico

A síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C) é uma manifestação da infecção por SARS-CoV-2 na população pediátrica. Pelo caráter hiperinflamatório, a MIS-C foi comparada com a Doença de Kawasaki (DK) – vasculite pediátrica que ocasiona aneurismas da artéria coronária e sequelas neurológicas. As diferenças primordiais entre DK e MIS-C são a idade de início mais tardia e o aumento do acometimento cardiovascular na MIS-C. Devido às sequelas neurocognitivas e comportamentais na DK, a grande quantidade de  doenças graves nos pacientes pediátricos com MIS-C e a carência de entendimento acerca dos possíveis déficits de neurodesenvolvimento a curto e longo prazo, faz-se necessário monitorar o neurodesenvolvimento para otimizar melhor qualidade de vida aos pacientes.

Encefalite e COVID-19

Os pacientes pediátricos que sobreviveram a encefalite apresentaram sequelas neurológicas a longo prazo, desde deficiências neurocognitivas, dificuldades de aprendizagem devido mudanças comportamentais e de personalidade, e deficiências motoras. Na literatura, diversos casos de encefalite são encontrados, incluindo a situação de MIS-C após SARS-CoV-2. Dessa forma, é válido pontuar que qualquer caso de encefalite pelo SARS-CoV-2 é necessário uma vigilância do neurodesenvolvimento no paciente. Vale mencionar que as sequelas neurocognitivas são complexas de serem observadas em crianças pequenas, pois as suas habilidades são avaliadas de forma global nessa fase, fazendo com que possíveis sequelas possam passar despercebidas.

Convulsões febris e COVID-19

As convulsões febris foram a manifestação neurológica mais comum nos estudos. São descritas por convulsões generalizadas, com menos de 15 minutos, que se desenrolam na ausência de distúrbios metabólicos, infecção intracraniana ou história de convulsões afebris. É importante constatar que as convulsões febris simples não estão correlacionadas ao risco aumentado de epilepsia ou distúrbios de desenvolvimento neural. Geralmente acontecem associadas a vírus que ocasionam febre alta, o que foi relacionado aos coronavírus em cerca de 6,9 a 9,9% dos casos de convulsões febris, porém mais da metade dos pacientes que possuem um teste positivo tem a probabilidade de apresentar uma coinfecção com outro vírus. Assim, uma criança com quadro de convulsão febril e sintomas respiratórios tem maior chance de possuir uma infecção viral de influenza, rinovírus ou enterovírus do que SARS-CoV-2. Contudo, até 40% dos pacientes pediátricos com COVID-19 foram diagnosticados com coinfecções virais.

Síndrome de Guillain Barré (Polirradiculoneuropatia Desmielinizante Inflamatória Aguda) e COVID-19

A síndrome de Guillain Barré (SGB) é uma síndrome autoimune com etiologias infecciosas e não infecciosas, por exemplo, vacinação e cirurgias. Em 25 a 50% dos casos, a responsável é a infecção pela bactéria Campylobacter jejuni. A infecção viral pode anteceder a SGB, como as infecções por citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, sarampo, vírus influenza A, Mycoplasma pneumonia, enterovírus D68 e vírus Zika. Enquanto a MERS-CoV é pouco associada à SGB, a SARS-CoV-2 foi relacionada a alguns relatos de SGB, sendo 1 caso desmielinizante, 1 caso neuropatia axonal motora aguda e 1 caso sem estudos de condução nervosa. Embora o SARS-CoV-2 tenha capacidade de causar doença axonal, pela baixa quantidade de relatos até então é improvável que haja um extenso acometimento de pacientes com COVID-19 por SGB.

Conclusão

É um desafio avaliar as repercussões do COVID-19 em crianças e adolescentes visto que a literatura concentra-se na população adulta, que é mais acometida comparativamente. Vale mencionar que essas informações acima são o que sabemos até então e que novos conhecimentos podem ajudar a esclarecer ou até mesmo mudar certos paradigmas. Também é válido citar que em uma situação onde muitas pessoas estão infectadas por SARS-CoV-2, a mera presença do vírus em um paciente com sintomas neurológicos pode ser considerada acidental e não o responsável pela clínica do paciente. Dito isso e sabendo que a maioria das crianças e adolescentes com COVID-19 não apresentaram sintomas neurológicos graves, podemos utilizar essas informações que temos até o momento para tranquilizar os pais e responsáveis.

Autora: Amanda Wilceki

Instagram: @amandawilceki

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

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Referências

Christy A. COVID-19: A Review for the Pediatric Neurologist. J Child Neurol. 2020 Nov;35(13):934-939.

Aghagoli G, Gallo Marin B, Katchur NJ, Chaves-Sell F, Asaad WF, Murphy SA. Neurological Involvement in COVID-19 and Potential Mechanisms: A Review. Neurocrit Care. 2021 Jun;34(3):1062-1071.

Lin JE, Asfour A, Sewell TB, Hooe B, Pryce P, Earley C, Shen MY, Kerner-Rossi M, Thakur KT, Vargas WS, Silver WG, Geneslaw AS. Neurological issues in children with COVID-19. Neurosci Lett. 2021 Jan 19;743:135567.

Singer TG, Evankovich KD, Fisher K, Demmler-Harrison GJ, Risen SR. Coronavirus infections in the nervous system of children: a scoping review making the case for long-term neurodevelopmental surveillance. Pediatric Neurology, 2021.

LaRovere KL, Riggs BJ, Poussaint TY, et al. Neurologic Involvement in Children and Adolescents Hospitalized in the United States for Covid-19 or Multisystem Inflammatory Syndrome [published online ahead of print, 2021 Mar 5]. JAMA Neurol. 2021;e210504.

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