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Fluvoxamina, Melatonina e COVID-19 | Colunistas

Fluvoxamina, Melatonina e COVID-19 | Colunistas

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Lorena Souto

9 minhá 10 dias

COVID-19

Visão geral sobre a doença

A Covid-19 é uma infecção respiratória aguda causada pelo coronavírus SARS-CoV-2, potencialmente grave, de elevada transmissibilidade e de distribuição global.1 Os coronavírus são grandes vírus de RNA de fita simples, envelopados, encontrados em humanos e outros mamíferos. O SARS-CoV-2 é o terceiro coronavírus que causou a disseminação de doenças graves em humanos em todo o mundo nas últimas duas décadas.2

O vírus se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) em humanos, através de sua glicoproteína Spike (S). No estágio inicial, o número de cópias virais pode ser alto no trato respiratório inferior. As moléculas de sinalização inflamatória são liberadas por células infectadas e macrófagos alveolares, além de linfócitos T recrutados, monócitos e neutrófilos.2

Em relação à deterioração clínica, ela geralmente ocorre durante a segunda semana de doença. Os primeiros estudos do COVID-19 descobriram que a hospitalização ocorre mais frequentemente dentro de 8 a 10 dias de sintomas inicialmente leves a moderados. Evidências sugeriram que o dano pulmonar causado pelo COVID-19 estaria relacionado a uma resposta inflamatória excessiva, o que levou a vários ensaios de drogas imunomoduladoras.3

Fluvoxamina

Definição e mecanismos de ação

A fluvoxamina é um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (ISRS) com propriedades de ligação aos receptores sigma-1(σ1). Ele foi um dos primeiros fármacos a serem lançados mundialmente para o tratamento da depressão, mas tem sido considerado mais para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo e da ansiedade.4

Ela é um forte agonista do receptor σ1, é altamente lipofílica e tem rápida captação intracelular. Esse receptor tem várias funções celulares, incluindo a regulação da produção de citocinas. Estudos anteriores mostraram que este fármaco reduziu os aspectos prejudiciais da resposta inflamatória durante a sepse e diminuiu o choque em modelos murinos de sepse.3

Fluvoxamina e COVID-19

Em dezembro de 2020, foi publicado, no JAMA, um ensaio clínico duplo-cego randomizado sobre o uso da fluvoxamina em casos de COVID-19: Fluvoxaminevs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19. Como a COVID-19 pode levar a um quadro grave por resposta imune excessiva, o estudo trouxe a fluvoxamina como uma possibilidade de prevenção da deterioração por estímulo ao receptor σ1, que regula a produção de citocinas. Sendo assim, seu objetivo foi determinar se a droga, administrada durante um quadro leve de COVID, evitaria uma deterioração clínica, diminuindo a gravidade da doença. Para tal, os participantes foram designados aleatoriamente para receber 100 mg de fluvoxamina (n=80) ou placebo (n=72) três vezes ao dia durante 15 dias. Como resultado, foi observada uma deterioração clínica em 0 de 80 pacientes no grupo de fluvoxamina e em 6 de 72 pacientes no grupo de placebo.

Nesse ensaio preliminar, a fluvoxamina foi associada a uma redução na deterioração clínica de pacientes adultos com COVID-19. Se esse fármaco for considerado eficaz no tratamento de COVID-19, o mecanismo subjacente precisa de mais esclarecimentos. Ações anti-inflamatórias (redução de citocinas) resultantes da ativação de receptores σ1 se encaixariam com achados recentes de benefícios de outros anti-inflamatórios, como colchicina e corticosteroides, para esta infecção. Ademais, potenciais vantagens da fluvoxamina para o tratamento ambulatorial de COVID-19 incluem sua segurança, ampla disponibilidade, baixo custo e administração oral. No entanto, o estudo reconhece sua limitação por se tratar de uma amostra pequena e por ter sido uma curta duração de acompanhamento.3

Melatonina

Definição e mecanismos de ação

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio indolaminérgico, sintetizada a partir do triptofano e derivada da serotonina após duas transformações enzimáticas que a acetilam e substituem o grupamento hidroxila pelo metóxi. Além de ações diretas, independentes de receptores, como sobre os radicais livres de oxigênio e nitrogênio, ela age, também, através de seus receptores específicos de membrana: MT1, MT2 e MT3.5

Esse hormônio é bem conhecido por ser produzido pela glândula pineal na vigência de estimulação noradrenérgica simpática, e por ter seu uso estabelecido na clínica médica no tratamento de alguns distúrbios do sono.5 No entanto, estudos brasileiros, com roedores, iniciados nos anos 1990, demonstraram que o hormônio produzido à noite pela glândula pineal, no cérebro, com a função de informar o organismo que está escuro e prepará-lo para o repouso noturno, poderia ser produzido em outros órgãos, como no pulmão.6

Melatonina e COVID-19

Um estudo brasileiro, com roedores, publicado no início de 2020, no Journal of Pineal Research, mostrou que os macrófagos residentes, presentes no espaço aéreo pulmonar, fagocitam partículas de poluição. Esse estímulo induz a produção de melatonina e de mais moléculas pelos macrófagos residentes, capazes de internalizar o material particulado no ar respirado pelos animais, e estimula a formação de muco, tosse e expectoração, permitindo que essas partículas sejam expelidas do trato respiratório. Ao bloquear a síntese da melatonina pelos macrófagos residentes, os pesquisadores observaram que as partículas entraram na circulação e foram distribuídas por todo o organismo. Com base nessa constatação, os pesquisadores decidiram avaliar se o hormônio desempenharia a mesma função em relação ao SARS-CoV-2 – pois, se isso acontecesse, o vírus também não ficaria livre para se ligar ao receptor ACE2 das células, entrar no epitélio e desencadear uma infecção.6,7

Então, em janeiro de 2021, foi publicado um novo estudo brasileiro, também com roedores, intitulado: Melatonin-Index as a biomarker for predicting the distribution of presymptomatic and a symptomatic SARS-CoV-2 carriers. O escore MEL-Index foi usado como um biomarcador para estimar a expressão de genes relacionados à invasão SARS-CoV-2 aerotransportada e infecção em pulmões humanos normais. Esse escore é baseado na expressão relativa de genes que codificam as enzimas para converter N-acetil serotonina em melatonina (ASMT, acetil-serotonina metiltransferase) e melatonina em 6-hidroximelatonina (citocromo P450 (CYP) 1B1) no cérebro, fígado e outros tecidos.7

Um total de 455 genes, associados, na literatura, a comorbidades relacionadas à COVID-19, foi analisado. Primeiramente, o estudo determinou a correlação entre o MEL-Index e todos os 455 genes para detectar os expressos significativamente positiva e negativamente. Em seguida, foi feito o uso da técnica GSEA, também conhecida como análise de enriquecimento funcional, para discriminar processos relacionados à variação no conteúdo de melatonina pulmonar. Por fim, foi avaliado o grau de expressão e conectividade segregada de acordo com as pontuações do MEL-Index baixo, médio e alto.7

O aumento dos níveis de melatonina no pulmão dos ratos observado foi dependente do aumento da transcrição AMST e foi paralelo ao aumento do MEL-Index. Em resumo, uma pontuação pulmonar de alto MEL-Index regula negativamente a expressão de genes que facilitam a mobilidade do vírus dentro da célula.Como a melatonina produzida pelo pulmão inibe a transcrição desses genes codificadores de proteínas dessas células que são portas para entrada do vírus, a aplicação de melatonina diretamente no pulmão, em gotas ou aerossol, poderia bloqueá-lo – mas isso ainda demandará novos estudos.7

Sendo assim, a descoberta realizada por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), ajuda a entender por que há pessoas que não são infectadas ou que estão com o vírus, detectado por teste do tipo RT-PCR, e não apresentam sintomas de COVID-19. No entanto, para comprovar a eficácia terapêutica do hormônio contra o novo coronavírus, será necessária a realização de mais estudos.6

Autor: Lorena Souto

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

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Referências

1.        Sobre a doença [Internet]. [citado 25 de abril de 2021]. Disponível em: https://coronavirus.saude.gov.br/sobre-a-doenca

2.        Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, andTreatmentofCoronavirusDisease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA [Internet]. 25 de agosto de 2020 [citado 25 de abril de 2021];324(8):782. Disponível em: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768391

3.        Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, et al. Fluvoxaminevs Placebo andClinicalDeterioration in OutpatientsWithSymptomatic COVID-19: A RandomizedClinicalTrial. JAMA [Internet]. 8 de dezembro de 2020 [citado 25 de abril de 2021];324(22):2292. Disponível em: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2773108

4.        M. Stahl S. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas. 4a edição. Rio de Janeiro: tradução PatriciaLydieVoeux; revisão técnica Irismar Reis de Oliveira; 2019.

5.        POSICIONAMENTO DA SBEM SOBRE A MELATONINA [Internet]. [citado 25 de abril de 2021]. Disponível em: https://www.endocrino.org.br/media/uploads/PDFs/posicionamento_sobre_melatonina_sbem.pdf

6.        Melatonina produzida no pulmão impede infecção pelo novo coronavírus [Internet]. [citado 25 de abril de 2021]. Disponível em: https://agencia.fapesp.br/melatonina-produzida-no-pulmao-impede-infeccao-pelo-novo-coronavirus/34959/

7.        Fernandes PA, Kinker GS, Navarro BV, Jardim VC, Ribeiro-Paz ED, Córdoba-Moreno MO, et al. Melatonin-Index as a biomarker for predictingthedistributionofpresymptomaticandasymptomatic SARS-CoV-2 carriers. Melatonin Res [Internet]. 3 de janeiro de 2021 [citado 25 de abril de 2021];4(1):189–205. Disponível em: https://www.melatonin-research.net/index.php/MR/article/view/109

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