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Glicocorticoides (GC): definição, biossíntese e mais!

Glicocorticoides (GC): definição, biossíntese e mais!

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Os glicocorticoides (GC) consistem em hormônios estereoidais produzidos pela glândulas adrenais (suprarrenais), localizadas, bilateralmente, acima do polo superior de cada rim. De forma mais específica, são produzidos pela zona fasciculada, presente no córtex adrenal.

Glicocorticoides (GC): Glândulas Adrenais

As glândulas adrenais possuem duas camadas que possuem diferentes origens embriológicas e diferentes funções, são elas:

  • Medula (porção interna): Provém do endoderma e sua função é a produção dos hormônios adrenalina e noradrenalina;
  • Córtex (porção externa): Origina-se do mesoderma e é dividido em 3 zonas: glomerulosa (produz mineralocorticoides), fasciculada (produz glicocorticoides) e reticular (produz pouca quantidade de andrógenos e estrógenos).

A estrutura molecular básica dos GC envolve uma formação conhecida como ciclopentanoperidrofenantreno, derivado do colesterol, que consiste em 3 anéis hexano e 1 anel pentano.

E, para seu funcionamento, todos os GC, sejam naturais ou sintéticos, precisam de um gruoi 11-hidroxilo. Qualquer variação em tal conformação pode desencadear diferenças na potência, meia vida, metabolismo e efeito desse fármaco.

Essa substância tem altíssimo valor terapêutico, sendo um fármaco usado diante seus efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios. O principal GC natural circulante em nosso corpo é o cortisol (hidrocortisona ou cortisona).

Imagem ilustrativa Estrutura e fórmula molecular o cortisol.

Imagem: Estrutura e fórmula molecular o cortisol. Fonte: https://amenteemaravilhosa.com.br/cortisol-hormonio-estresse/

Glicocorticoides: eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA)

O hipotálamo (neurônios parvicelulares dos núcleos paraventriculares) sintetiza o CRH (hormônio liberador de corticotropina) por conta da influência de situações que envolvam o estresses emocional, físico e/ou funcionais (hipoglicemia, hemorragia, traumatismos severos, dor excessiva, queimaduras, citocinas, ação adrenérgica, redução do colesterol).

Esse hormônio é responsável por estimular a produção do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) pela adenohipófise. Ademais, o CRH age de forma rítmica, sendo regulada sua periodicidade através do núcleo supraquiasmático, que produz a melatonina em um ritmo oposto ao da cortisona.

Sendo assim, o nível de cortisol aumenta durante o final da madrugada e nas primeiras horas da manhã e vai continuamente declinando durante o dia até o anoitecer.

Melatonina

A melatonina, único hormônio produzido e secretado pela glândula pineal do epitálamo, apresenta diversas funções em nosso corpo, no entanto, a mais conhecida é sua participação na sincronização subsidiária do ritmo circadiano no ciclo sono-vigília.

No entanto, a melatonina NÃO induz o ritmo circadiano, o verdadeiro responsável por isso é o núcleo supraquiasmático, presente no hipotálamo, que sincroniza o ciclo dia-noite com o sono-vigília por conta das informações da luminosidade do ambiente captadas pela via retino-hipotalâmica.

Sendo assim, a melatonina atua de forma suplementar nessa sincronização, preparando nosso corpo, metabolicamente, para o estado de sonolência De forma antagônica a melatonina, o cortisol é o hormônio responsável pela manutenção do nosso corpo em estado de alerta.

Esses dois hormônios trabalham revezando seus níveis de concentração em nosso corpo, se adequando ao nosso estado de sono-vigília. Portanto, a melatonina, começa aumentar em nosso corpo pela noite, tem seu pico a meia-noite, diminuindo a medida que chega a manhã.

Já o cortisol, aumenta durante o final da madrugada e nas primeiras horas da manhã e vai continuamente declinando durante o dia até o anoitecer.

A função desse hormônio é induzir a produção de esteroides nas zonas do córtex da adrenal, como glicocorticoides – cortisona, nesse caso -, mineralocorticoides e os hormônios sexuais. Além disso, o ACTH também gera uma hiperplasia e hipertrofia nas zonas fasciculadas e reticuladas, caso haja estimulação crônica (de semanas a meses).

Dessas classes de esteroides já citadas, apenas a cortisona que atua nesse eixo, regulando a liberação de CRH e ACTH por meio de feedback negativo, onde as altas concentrações do cortisol inibem a liberação desses dois.

Glicocorticoides: biossíntese

A produção de glicocorticoides endógenos ocorre a partir do metabolismo de colesteróis livres captados em nossa circulação, como a forma de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL). Assim, quando captados, são armazenados em gotículas de lipídios dentro das células grandes da zona fasciculada no córtex adrenal.

Dessa forma, esses colesteróis sofrem a primeira reação para a produção de cortisol, a conversão do colesterol em pregnenolona. Essa etapa é a única limitante na biossíntese hormonal, por depender da ação do ACTH, estimulando o aumento da capacidade do colesterol de formar ligações ao citocromo P450scc presente na mitocôndria, favorecendo sua ação como enzima desmolase (corta cadeia que liga C-C).

Ao deixar a mitocôndria dessas células, se direcionando para o retículo endoplasmático, a pregnenolona se torna o precursor obrigatório dos corticosteroides e andrógenos adrenais. Para a formação de cortisol, a pregnenolona, presente na zona fasciculada, sofre uma hidroxilação, por conta da enzima 17 alfa-hidroxilase (P450c17), formando 17-OH-pregnenolona. Após isso, o complexo 3β-HSD atua na hidrogenase do 17-OH-pregnenolona em 17-OH-progesterona.

É importante nos atermos que, caso mude a ordem de ação dessas duas enzimas, o produto será o mesmo (17-OH-progesterona). A diferença seria na formação prévia de progesterona a partir da pregnenolona por meio da 3β-HSD, formando o substrato perfeito para ação da 17 alfa-hidroxilase.

Por fim, a 17-OH-progesterona sofre um duplo processo de hidroxilação. O primeiro pela enzima 21-hidroxilase, convertendo esse esteroide em 11-desoxicortisol; e o último pela enzima 11 beta-hidroxilase, convertendo essa última molécula em cortisol.

Já os glicocorticoides sintéticos, representados pelas hidrocortisonas, são produtos do metabolismo do ácido cólico, que pode ser obtido do gado ou de plantas das famílias Liliaceae e Discoriaceae.

Farmacocinética

Os GC consistem em compostos lipofílicos e, portanto, a maioria dos fármacos possuem uma baixa solubilidade plasmática e alta absorção-eficácia quando administrados por via oral.

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