Definição

Leucemia Linfóide aguda (LLA) caracteriza-se pela proliferação clonal e pelo acúmulo na medula óssea e no sangue periférico de células imaturas denominadas linfoblastos. Essas células quando se proliferam e ocupam a medula óssea inibem o crescimento e a maturação normal dos precursores hematopoéticos da série vermelha, granulocítica e megacariocítica.

Epidemiologia de LLA

A maior incidência é em pacientes do sexo masculino e raça branca.

A LLA é a neoplasia mais frequente na infância (responde por 80% dos casos de leucemia) e acomete principalmente crianças entre 2-10 anos, sendo o seu maior pico aos 4 anos. Em adultos é mais rara, representando apenas 15% de todas as leucemias. Compreende aproximadamente 15% das leucemias agudas, tendo maior incidência entre 25 e 37 anos.

A sobrevida nas crianças pode chegar a 80 a 90% em 5 anos, já nos adultos é de 20-30% também em 5 anos.

Etiologia

A LLA pode estar associada a fatores ambientais ou genéticos:

• Contato com agentes químicos (ex: benzeno, agrotóxicos, tintas, solventes);
• Exposição a radiações ionizantes ou tratamento com quimioterapia por neoplasias prévias;
• História familiar de leucemia;
• Alta incidência de leucemia em gêmeos idênticos;
• Mutações no gene p53;
• Peso mais elevado ao nascimento;
• Síndrome de Down;
• Síndrome de Bloom;
• Anemia de Fanconi;
• Ataxia telangiectasia;

Fisiopatologia

A leucemia é considerada como resultado de anormalidades que ocorrem em uma célula progenitora do sistema linfo-hematopoiético. Essas anormalidades modificam o programa de diferenciação celular, determinando uma vantagem proliferativa do clone leucêmico sobre as células do tecido hematopoiético normal.

Muitas evidências sugerem que as alterações genéticas que ocorrem nas células leucêmicas, comprometem genes que regulam a diferenciação celular e são importantes para o sistema hematopoiético, tanto na diferenciação e proliferação, como na apoptose.

A LLA surge a partir de mutações espontâneas que podem ocorrer durante o desenvolvimento normal dos linfócitos, já que existe atividade mutagênica no processo de rearranjo gênico e a taxa e multiplicação dessas células é alta.

As alterações podem estar na expressão das proteínas do gene p53 (supressor de tumor), MDM2 (inativa p53), p16 ou p15, ou nos genes dos cromossomos 9p, WT1, TEL e K1P1. O gene p53 é importante na LLA, porque ele sofre mutações (deleções ou rearranjos gênicos) que levam à produção de proteína p53 alterada.

Os blastos leucêmicos mantem algumas características das células normais, expressando moléculas receptoras de antígenos e glicoproteínas de superfície de membrana, refletindo estágio de parada de maturação celular.

As alterações genéticas e de imunofenotipagem são importantes como fatores prognósticos para o tratamento e para a sobrevida.

Quadro clínico de LLA

Os sintomas estão relacionados com o grau de infiltração da medula óssea e a diminuição da produção dos precursores normais das séries eritrócitárias, granulocíticas e megacariocíticas, assim como da intensidade com que as células anômalas infiltram outros órgãos.

O paciente pode apresentar palidez cutâneo-mucosa, fadiga, cansaço, indisposição, palpitações, dispneia relacionada com o grau de anemia, febre, quadros infecciosos (relacionados ao trato urinário ou trato respiratório). Isso se deve a diminuição do número absoluto de neutrófilos, variando de gravidade quanto menor o número – menor que 500/mm cúbico ou menor que 100/mm cúbico. Pode haver, também, aparecimento de petéquias, equimoses espontâneas, gengivorragia e epistaxe por causa da diminuição do número de plaquetas (menor que 30mil por mm cúbico).

Ao exame físico, podem surgir adenomegalias, hepatomegalia e esplenomegalia.

A infiltração do SNC pode ser observada ao diagnóstico ou em razão da iatrogenia após acidente de punção liquórica em pacientes com leucocitoses acentuadas ao diagnóstico. Nesses casos, os pacientes podem apresentar cefaleia, confusão mental, parestesias ou paralisia dos pares cranianos (pares 7, 3 e 6) e sintomas de hipertensão craniana (cefaleia, náuseas e vômitos). Isso ocorre em 5% dos pacientes com leucemia, além disso, uma fração desses pacientes acabam tendo sinais e sintomas associados com hipertensão intracraniana ou paralisia de nervos cranianos. Podemos evidenciar, também, infiltração testicular.

Sintomas de leucostase, podem ocorrer, isto inclui o aparecimento de tonturas, visão turva, zumbidos nos ouvidos, cefaleia. Esses sintomas podem aparecer se houver leucocitose maior que 100.000/mm cúbico.

Pode ocorrer SINAL DE KRAVER, devido à infiltração maciça da medula óssea que pode provocar dores ósseas intensas, além de compressão do esterno.

Diagnóstico de LLA

O diagnóstico de LLA é feito pelo exame de sangue periférico e esfregaço de medula óssea. Em 15% dos pacientes a aspiração de medula óssea é insatisfatória para diagnóstico, por conta disso, às vezes se torna necessário realizar biópsia.

O diagnóstico definitivo da leucemia é baseado no exame da medula óssea.

O diagnóstico adequado depende dos seguintes parâmetros:

1. Hemograma: observa-se anemia normocítica normocrômica, mais frequentemente leucocitose, com presença de blastos circulantes, neutropenia e plaquetopenia.
2. Mielograma (estuda a morfologia dos blastos leucêmicos): A presença de células atípicas no sangue periférico, depressão inexplicada em mais de uma série no sangue periférico, linfonodomegalia ou hepatoesplenomegalia inexplicada, associada a citopenia sugerem necessidade de realizar mielograma.  Observa a presença de 30% ou mais de blastos.
3. Imunofenotipagem dos blastos da medula óssea e/ou sangue periférico. Esse exame estuda as características imunológicas das células hematopoiéticas normais e das doentes, por meio da adição de anticorpos monoclonais que detectam os marcadores moleculares citoplasmáticos e os antígenos de superfície das células pesquisadas. Esse exame permite o diagnóstico entre LLA e LMA (leucemia mieloide aguda).
4. Liquor cefalorraquidiano: Deve ser coletado, de preferência sob sedação, por profissional capacitado, já que qualquer blasto presente no líquor da LLA pode piorar o prognóstico. Nos casos de comprometimento do sistema nervoso central, irá mostrar pleocitose e células leucêmicas no exame do sedimentado citológico.

Outros exames podem ser considerados para avaliar a extensão da leucemia:

1. Fundo de olho
2. USG de abdome: Avaliar se existe possível infiltração renal, hepatoesplenomegalia, gânglios. Nos casos de suspeita de infiltração testicular, a ultrassonografia pode corroborar a observação clínica.
3. Perfil metabólico do sangue não apresenta substancialmente alterado na LLA, porém é comum a elevação da desidrogenase láctica e do ácido úrico — ambos representando rápida destruição e regeneração celular.
4. Coagulação: Na maioria dos casos é normal. O fibrinogênio em geral está elevado, refletindo uma resposta infamatória inespecífica. Raramente em pacientes com leucemia linfoblástica do tipo T podem haver sinais sugestivos de coagulopatia. O distúrbio de coagulação é resultado da presença de material procoagulante na célula leucêmica e pode ser agravado se existir alta contagem leucocitária.
5. Radiografa simples do tórax: É geralmente normal, mas pode demonstrar a presença de alargamento do mediastino, que ocorre em aproximadamente 50% dos casos de LLA do tipo T. O exame radiográfico do esqueleto em geral mostra alterações sugestivas da leucemia, porém esse exame é hoje raramente obtido nos pacientes com suspeita de leucemia devido à baixa especificidade e à ausência de implicação prognóstica.  É raro que pacientes com LLA apresentem dor lombar importante e dificuldade de deambulação devido ao colapso vertebral. O estudo radiográfico simples da coluna vertebral demonstra essas anormalidades. As manifestações clínicas em geral melhoram dentro de quatro a seis semanas do início do tratamento específico da leucemia.

Tratamento de LLA

1. Tratamento de suporte: Antes do tratamento específico com quimioterapia, é importante considerar possíveis problemas que frequentemente complicam as condições clínicas iniciais dos pacientes com leucemia.
   1. Veia central: A tomada de uma veia central que permita um bom fluxo é essencial, principalmente em pacientes de baixa idade. Preferência pela colocação de um cateter de Hickman ou Broviak.  Deve atentar para a possibilidade de infecção. Antibióticos de amplo espectro são administrados para cobrir bactérias gram-negativas e positivas, bem como se o paciente tem febre, mesmo quando não se observa evidência de um foco infeccioso.
   2. Transfusão de derivados sanguíneos: Transfusão de derivados sanguíneos devem ser utilizadas para corrigir valores anormais de plaquetas e hemoglobina.
2. Tratamento específico para LLA:
   1. O tratamento inicial (indução da remissão) da leucemia consiste na utilização de pelo menos 3 medicamentos — Prednisona, Vincristina e L-Asparaginase — e, em casos de risco elevado de recidiva, uma quarta medicação, em geral uma antraciclina. Com esse esquema terapêutico, mais de 95% dos pacientes obtêm a remissão completa. Consolidação da indução é normalmente realizada com Antimetabólicos, em geral Metotrexate e 6-Mercaptopurine. Seguindo a consolidação, os pacientes recebem a manutenção. Nas semanas iniciais da manutenção, tratamento similar ao da indução (reindução) é repetido 2 vezes, em geral com um intervalo de 8 semanas entre uma reindução e outra.
   2. O tratamento de manutenção varia dependendo do risco da LLA. Na leucemia de alto risco, de modo geral, recebem uma manutenção bastante intensiva. Na de baixo risco, a manutenção consiste de Metotrexate semanal e 6-Mercaptopurina diário.  A esse regime, ciclos de Vincristina com Prednisona ou Metotrexate são agregados. A duração do tratamento de manutenção ainda não está bem definida. No protocolo atual do St. Jude Children’s Research Hospital, Total XVI, os pacientes recebem 120 semanas de manutenção independente do risco de recidiva ou do sexo do paciente.

Autores, revisores e orientadores

Autor(a): Nayara Brandão – @naybbrandao / Rafaella Carmo – @rafaellacaarmo

Revisor(a): Mayara Leisly

Orientador(a): Mayara Leisly

Referências

LOGGETTO, S. R. et.al. Leucemias. In: Tratado de Pediatria: Sociedade Brasileira de Pediatria, São Paulo: MANOLE Editora, 3ª ed., 2014, p. 2209-2216.

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CHAUFFAILLE, M. L. L. F. et. al. Classificação das Leucemias Agudas. In: ZAGO, M.A.; FALCAO, R.P.; PASQUINI, R. Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. p.335-341.

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