O uso de antibióticos é fundamental no tratamento, e a sua primeira dose deve ser administrada logo após o término da coleta das hemoculturas. Como as defesas naturais do organismo não conseguem combater a infecção, é necessário o uso de bactericidas, e não bacteriostáticos. A associação de antibióticos é mais eficaz que a monoterapia para a maioria dos agentes causadores. Os aminoglicosídeos têm ação bactericida sinérgica quando associados a betalactâmicos e glicopeptídeos, sendo usados na maioria dos esquemas.