Definição

Icterícia é a coloração amarelada da pele, conjuntiva, e mucosas decorrente do acúmulo de bilirrubina no plasma, um metabolito da degradação do grupo heme, e constitui um sinal clínico comum causado por diversas síndromes ou doenças. A esclerótica é o local onde mais comumente se identifica um quadro de icterícia. A pigmentação desta estrutura é atribuída à sua riqueza em elastina, que possui especial afinidade pela bilirrubina.

Epidemiologia de Icterícia

Pacientes com icterícia regularmente são manuseados ambulatorialmente ou em regime de internação, porém também pode refletir uma emergência médica quando associada com sepse grave/choque séptico, malária, colangite aguda, insuficiência hepática aguda ou grave hemólise vascular.

Fisiopatologia

Após 120 dias, em média, as hemácias tornam-se muito frágeis para subsistir no sistema circulatório, elas acabam sendo sequestradas e destruídas na polpa vermelha do baço. A hemoglobina (Hb) é então dividida em globina e heme. Este último é clivado em ferro livre e protoporfirina que serve de substrato para a formação de bilirrubina. Cerca de 85% da bilirrubina formada é proveniente da Hb, sendo o restante derivado de outras proteínas que contêm heme, como, por exemplo, o citocromo P450 e a mioglobina. A primeira substância formada a partir da protoporfirina é a biliverdina, mas esta é rapidamente reduzida à bilirrubina livre insolúvel. A bilirrubina livre insolúvel imediatamente se combina com a albumina plasmática, para manter a sua solubilidade, sendo transportada dessa forma na corrente sanguínea. A bilirrubina ligada à albumina é chamada de bilirrubina indireta ou não conjugada.

O hepatócito desempenha um papel primordial no metabolismo da bilirrubina: captação, conjugação e excreção. Na captação a bilirrubina não conjugada ligada à albumina chega ao hepatócito e se dissocia, penetrando a célula e ligando-se a proteínas citoplasmáticas. Já na conjugação, a bilirrubina não conjugada é insolúvel em água e precisa ser convertida num derivado hidrossolúvel, para que possa ser excretada do hepatócito para a bile. A conjugação da bilirrubina com o carboidrato glucoronídeo, realizada pela enzima glicuronil-transferase. Uma vez conjugada ao glucoronídeo, a bilirrubina passa a ser chamada de bilirrubina direta ou conjugada, ela é conjugada e agora precisa sair do hepatócito e ganhar os canalículos biliares. Este processo é chamado de excreção e depende de ATP. Por isso, constitui a etapa limitante do metabolismo da bilirrubina, e é a primeira a ser afetada quando de um distúrbio do hepatócito. Qualquer alteração desta etapa significa acúmulo de bilirrubina direta no hepatócito. A bilirrubina excretada na bile, predominantemente conjugada (98%), não é reabsorvida pelo intestino delgado e degradada no cólon para urobilinogênio e estercobilinogênio (responsável pela coloração marrom das fezes). Uma pequena quantidade de urobilinogênio é absorvida, passa pela recirculação entero-hepática e é excretada pelos rins.  A fisiologia do metabolismo da bilirrubina bile pode ser alterada por três principais mecanismos: 

1. Excesso de produção de produtos do heme: cursa com elevação da bilirrubina não conjugada (indireta), com exames hepáticos normais ou pouco alterados, pois aspartato aminotransferase (AST ou TGO) também é encontrada nas hemácias. 
2. Falência do hepatócito para captar, conjugar ou excretar a bilirrubina.
3. Obstrução da excreção de bilirrubina para o intestino.

Etiologia de Icterícia

Os distúrbios do metabolismo da bilirrubina podem ocorrer através de cinco mecanismos básicos:

1. Superprodução	Hemólise, Eritropoiese ineficaz.
2. Diminuição da captação	Medicamentos; Jejum prolongado; Infecção; Doença hepatocelular.
3. Diminuição da conjugação	Sind. de Gilbert; Crigler-Najjar; Deficiência adquirida de glucoroniltransferase (doença hepatocelular); Icterícia neonatal fisiológica.
4. Alteração da excreção	Sind. de Dubin-Johnson; Sind. De Rotor; Doença hepatocelular; Icterícia colestática da gravidez; Colestase induzida por medicamentos; Infecção.
5. Obstrução biliar	Estenose; Tumor; Calculose; Corpo estranho.

Percebe-se que a doença hepatocelular (hepatite, hepatotoxicidade) interfere com as principais fases do metabolismo da bilirrubina: captação, conjugação e excreção. Entretanto, como a excreção é a fase que limita a velocidade do processo, representa em geral o principal distúrbio, fazendo com que a icterícia da hepatite e da hepatotoxicidade seja mista, mas predominantemente à custa de BD.

Numa classificação mais simplista, porém muito popularizada, existem três grandes grupos de icterícia:

Hemolítica (produção)	Predomina Bilirrubina Indireta (BI)
Hepatocelular	Predomina Bilirrubina Direta (BD)
Obstrutiva (colestática)	Predomina Bilirrubina Direta (BD)

A Síndrome Colestática é o acúmulo de bilirrubina direta e outros ingredientes da bile (ácidos biliares, colesterol) por um problema existente na drenagem biliar intra ou extra-hepática. A lesão hepatocelular (ex.: hepatites) pode causar colestase intra-hepática por um mecanismo diferente: o bloqueio da excreção de BD pelos hepatócitos.

As causas de colestase intra-hepática incluem as condições em que o hepatócito é incapaz de excretar a bile (hepatite), e aquelas em que há algum problema com a drenagem da bile pela árvore biliar dentro do próprio parênquima hepático.

A colestase extra-hepática ocorre por obstrução de alguma grande via biliar (principalmente o colédoco). As principais causas de obstrução são os cálculos e as neoplasias. A colangite esclerosante é uma doença autoimune que leva a estenoses múltiplas no sistema biliar extra e intra-hepático.

Achados clínicos

História

A história é extremamente importante na avaliação inicial do paciente com icterícia, e deve focar em identificar fatores de risco para as principais doenças causadoras de icterícia e determinar se os achados clínicos são agudos ou crônicos. Os principais pontos a serem aborda dos são:

• Fatores de risco para hepatites virais (uso de drogas EV, múltiplos parceiros sexuais, histórico de transfusão de sangue, tatuagens, piercings.);
• Uso de medicações;
• Uso de álcool;
• História familiar de icterícia;
• História prévia de doença hepática e vias biliares;
• História de doenças hemolíticas;
• Cirurgia prévia;
• Queda progressiva do estado geral, emagrecimento – neoplasia periampular
• Gestação – síndrome HELLP;
• Febre;
• Dor abdominal;
• Presença de acolia fecal e colúria;
• Epidemiologia para leptospirose, febre amarela ou malária.

O maior cuidado necessário na prática é a distinção entre a Síndrome Hepatocelular e a Síndrome Colestática. O problema é que os sinais e sintomas clínicos de ambas as síndromes podem ser os mesmos, sendo que o único sinal clínico que pode efetivamente ajudar nesta diferenciação é o Prurido, o qual embora possa surgir na lesão hepatocelular, é mais característico na Síndrome Colestática e resulta do acúmulo de ácidos e sais biliares na pele.

Há dois sinais que devem ser bem abordados na suspeita de icterícia e que sugerem mais fortemente uma obstrução hepática ou hepatites colestáticas:

• Colúria: coloração acastanhada-escura da urina (cor de coca cola). Acontece pela presença de Bilirrubina Direta na urina.
• Acolia fecal: coloração esbranquiçada das fezes. Normalmente, parte da bilirrubina é lançada nos intestinos junto com a bile, onde a bilirrubina direta é metabolizada e da a coloração acastanhada das fezes. No entanto, qualquer condição que reduza a presença de BD na bile, como é o caso da colestase, pode originar a acolia.

Exame físico

Observa-se icterícia predominantemente na pele, conjuntiva e mucosa, estando presente quando o nível de bilirrubina total é superior a 2,5-3,0 mg/dL. No exame físico realizado no Pronto Socorro, deve-se atentar inicialmente para sinais e sintomas que indiquem a gravidade do caso. A tríade de icterícia de início recente com encefalopatia hepática e sangramento, por exemplo, é muito sugestiva de hepatite fulminante, que é doença de alta mortalidade. A presença de icterícia com qualquer um dos achados a seguir indica estado grave que deve ser rapidamente abordado:

• Hipotensão;
• Alteração do nível de consciência -> sinal de encefalopatia hepática;
• Febre e dor abdominal;
• Sangramento (hemoptise, hematêmese, epistaxe e etc.);
• Insuficiência respiratória;

Além desses achados de maior gravidade, deve-se procurar também avaliar no exame físico a presença de:

• Mialgia;
• Ascite;
• Hepatomegalia;
• Esplenomegalia;
• Sinais de hipertensão portal (circulação colateral – cabeça de medusa);
• Sinais de hepatopatia crônica (teleangiectasias, ginecomastia, eritema palmar);
• Sinais de ingesta alcoólica (aumento de parótidas, contratura de Dupuytren, hálito);
• Sinais de doenças específicas (anel de Kayser-Fleischer da doença de Wilson, pigmentação da pele na hemocromatose, sinais de ICC etc.).

Exames complementares

Após a abordagem inicial com história e exame físico, deve solicitar exames laboratoriais com o intuito de classificar o paciente em uma das três principais causas de icterícia: Doença hepática; distúrbio isolado do metabolismo de bilirrubina; obstrução de vias biliares extra-hepáticas. Após essa triagem laboratorial inicial, caso o diagnóstico não seja feito, pode-se partir para o uso de exames de imagem. Em última instância, pode-se solicitar a biópsia hepática ou outros exames invasivos para fechar o diagnóstico dos casos mais difíceis.

1. Avaliação laboratorial inicial
   1. Bilirrubina total e frações – BI e BD;
   1. Enzimas hepáticas celulares – AST e ALT;
   1. Enzimas canaliculares/vias biliares – fosfatase alcalina (FA) e gama GT (GGT);
   1. Hemograma;
   1. Coagulograma – TP e TTPA.

• Avaliação específica de laboratório e imagem
  • Distúrbios do metabolismo da bilirrubina: deve-se procurar imediatamente por hemólise, é a principal causa de hiperbilirrubinemia indireta em adultos. Nesse caso devemos pedir: hemograma com reticulócitos; DHL, heptoglobina; pesquisa de esquizócitos; Coombs direto.
  • Doenças hepáticas: pedir sorologias virais; USG com Doppler de veias hepáticas (Sindrome de Budd-Chiari); Anticorpos antimúsculo liso e antiLKM1 (hepatite autoimune); Perfil de ferro (hemocromatose).
  • Obstrução de vias biliares: USG de vias biliares; TC de abdome; Colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE – exame invasivo, com poder diagnóstico e terapêutico); Colangiorressonância magnética (exame puramente diagnóstico).

Tratamento de Icterícia

O tratamento da icterícia é específico para cada etiologia. A icterícia é frequentemente associada a colestase e algumas medidas para colestase podem ser realizadas como o prurido em que se usa colestiramina em dose de 4 g 3 x/ dia ou colestipol em dose de 5 g 3 x/dia diluídos em água. Uma outra opção é o uso de anti-histamínicos. O prurido é mediado por receptores opioides, dessa forma, pode-se encontrar vantagens com o uso de naloxona 0,2 mcg/kg/ minuto ou naltrexona 50 mg/dia por via oral. 

Os pacientes que têm maior possibilidade de apresentar deficiências de vitaminas K, E, A e D, são os que podem progredir com esteatorreia, podendo necessitar de uma reposição que é individualizada a cada caso. 

Autores, revisores e orientador:

Autor(a): Flávia Macedo dos Santos Silva – @_flaviamacedo

Revisor(a): Bruna Pena Maurício Santana – @brunapenas

Orientador (a): Alecianne Braga

Liga: Liga Baiana de Emergências (LBE) – @lbeunifacs

Referências:

Velasco IT, Brandão Neto RA, Souza HP de, Marino LO, Marchini JFM, Alencar JCG de. Medicina de emergência: abordagem prática. 13 ª Ed. 2019

Velasco IT, Brandão Neto RA, Scalabrini Neto A, Martins HS. Emergências clínicas: abordagem prática. 10ª Ed. 2015

O texto acima é de total responsabilidade do(s) autor(es) e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Observação: esse material foi produzido durante vigência do Programa de Ligas Sanar. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido.

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