Mecanismo e espectro de ação

O metronidazol pertence à classe dos nitroimidazólicos, sendo utilizado como agente antiparasitário e antibiótico para organismos anaeróbios. É administrado como uma pró-droga, ou seja, precisa ser metabolizada (modificada) para conseguir agir, sendo que essa metabolização ocorre de maneira local no sítio de ação da droga (não é a metabolização que ocorre no fígado!).

Esse medicamento age de forma local através do dano oxidativo ao DNA celular, que ocorre quando elétrons são doados pelos microrganismos susceptíveis para a molécula de metronidazol, havendo então a liberação de radicais livres. A droga ativa depois é metabolizada novamente na pró-droga (inativa) em um processo de reciclagem.

O O₂ compete como receptor de elétrons com o metronidazol e aumenta a reciclagem da droga ativa na pró-droga, o que explica a resistência dos organismos aeróbicos a esse fármaco bem como o desenvolvimento de resistência por organismos anaeróbios capazes de aumentar a concentração tecidual de oxigênio¹.

Tendo em mente o mecanismo de ação da droga, podemos então entender o seu espectro de ação. A tabela abaixo resume o espectro de ação do metronidazol²:

Vale ainda ressaltar que o espectro de ação do metronidazol contra bacilos gram-positivos é variável e a droga não possui efeito sobre a maioria das seguintes bactérias: Actinomyces spp, Cutibacterium acne, Propionibacterium propionica e Lactobacillus³. Essa resistência dos lactobacilos à ação do metronidazol é o que torna possível seu uso para tratar infecções vaginais, que são normalmente causadas a partir do desequilíbrio entre patógenos e a microbiota vaginal, essa última formada principalmente de lactobacilos.

Apresentação do Metronidazol

1. Oral
2. Intravenoso
3. Creme vaginal
4. Tópico

Farmacocinética e Farmacodinâmica do Metronidazol

Absorção

Após a administração oral, a absorção do Metronidazol geralmente é completa e sua meia-vida (t_1/2) no plasma é de 8 horas¹. Dessa forma, o uso de metronidazol oral é preferível ao endovenoso em pacientes que consigam deglutir².

A absorção do fármaco por via tópica é insignificante, enquanto a absorção através do uso de creme vaginal é variável, mas em geral não chega a 5% da concentração sérica de uma única dose oral³.

Distribuição

Apenas 20% do fármaco é transportado ligado a proteínas, sendo sua distribuição pelos tecidos e fluidos corporais boa, com exceção da placenta. Vale ressaltar a presença do medicamento nos fluidos vaginal e seminal mesmo com administração sistêmica, bem como no leite materno e líquor¹. A concentração de metronidazol no líquor é aproximadamente 45% da sua concentração sérica na ausência de meningite, chegando a quase 100% quando há inflamação das meninges e aumento da permeabilidade das mesmas³.

Metabolização

O metronidazol possui metabolismo hepático dose-dependente e na presença de insuficiência hepática a meia-vida da droga pode exceder 18 horas³. Sua metabolização no fígado resulta na formação de dois metabólitos, um deles com meia-vida de 12 horas e 50% da ação do metronidazol contra o Trichomonas¹.Esse metabólito é inclusive mais potente que a própria droga contra algumas espécies como G. vaginalis e Actinobacillus actinomycetemcomitans³.

Excreção

A maior parte do fármaco é excretado pelos rins na forma metabolizada, embora 6 a 18% seja excretada na forma original^1,3. No entanto, não há evidências que a insuficiência renal altere a meia-vida da droga e, por isso, não há recomendação para ajuste de dose em pacientes com filtração glomerular abaixo do normal³. Pacientes em hemodiálise, porém, apresentam depuração da droga aumentada e a meia-vida do metronidazol cai para cerca de 2 a 3 horas, efeito este não observado na diálise peritoneal³.

A farmacocinética e farmacodinâmica do metronidazol em crianças e adolescentes são semelhantes ao que ocorre nos adultos, exceto em neonatos prematuros, onde a eliminação do metronidazol está diminuída e, por isso, é necessário ajuste de dose considerando a idade gestacional³.

Indicações

O uso do metronidazol está indicado para o tratamento de amebíase e tricomoníase, assim como contra infecções por bactérias anaeróbicas em diversos sítios, incluindo endocardites, infecções no sistema nervoso central e infecções ósseas⁴. O metronidazol também pode ser utilizado em conjunto com outras drogas no tratamento da Doença Inflamatória Pélvica (DIP)⁴.

Seu uso off-label está indicado em infecções leves a moderadas por C. difficile, no tratamento da Doença de Crohn e da infecção por H. pylori, para profilaxia em cirurgias colorretais ou em casos de esvaziamento uterino, seja em casos de abortamento voluntário ou perda gestacional, entre outras⁴. Não é incomum falha no tratamento contra C. difficile com o uso de metronidazol e, por isso, nos casos graves, é indicado realizar tratamento oral com vancomicina ou fidaxomicina². Seu uso para tratamento da giardíase também é off-label^1,4.

Contraindicações    

Não há ainda comprovação da segurança do uso de metronidazol em gestantes e, dessa forma, este está restrito para casos realmente necessários e, de preferência, após o primeiro trimestre de gestação^3,4. O uso durante a amamentação apresenta riscos para o bebê, uma vez que a droga é eliminada pelo leite materno, e deve ser considerada parada da amamentação ou do uso da medicação a depender da necessidade da mãe⁴.

Ainda, pacientes que fizeram uso de dissulfiram há menos de 2 semanas não devem utilizar metronidazol⁴.

 

Efeitos adversos

Metronidazol oral

Os efeitos adversos gastrointestinais são os mais comuns e incluem náuseas, vômitos, desconforto abdominal, boca seca, gosto metálico e diarreia ou constipação^2,3. Outros efeitos incluem cefaleia e, raramente, pancreatite e hepatite^1,2. Entre os efeitos no trato geniturinário, destaca-se a coloração vermelho/marrom escura da urina.

O metronidazol possui potencial neurotoxicidade dose-dependente e pode cursar com parestesia em extremidades, situação que indica a suspensão do tratamento. Além disso, podem ocorrer tontura ou vertigem e sintomas neurológicos mais graves e raros como convulsões, ataxia e encefalopatia, sendo que esses últimos sinais requerem também a suspensão da droga^1,2.

Além disso, o metronidazol pode causar reações de hipersensibilidade em indivíduos susceptíveis e há risco, embora raro, de cursar com a Síndrome de Stevens-Johnson, principalmente no uso concomitante de mebendazol¹.

Em modelos animais, o metronidazol apresentou potencial carcinogênico⁴. Dessa forma, lembre-se de conhecer bem as indicações para o uso da medicação e evite usá-la desnecessariamente!

Metronidazol tópico

Efeitos adversos locais não são comumente observados, mas pode haver irritação cutânea, secura da pele ou ainda queimadura da pele³.

Creme vaginal

Os sintomas locais são mais comuns e incluem cervicite ou vaginite sintomática por Candida, prurido vaginal ou na região do períneo, edema vulvar e corrimento vaginal³. Podem ainda ocorrer, com menos frequências, os mesmos efeitos gastrointestinais observados com a administração oral do metronidazol³.

 

Interações medicamentosas

A metabolização do metronidazol é acelerada pela prednisona, fenobarbital, rifampicina e possivelmente pelo etanol e aparentemente inibida pela cimetidina^1,3. O uso de antiácidos orais contendo alumínio ou magnésio interfere na absorção do metronidazol, reduzindo sua biodisponibilidade em aproximadamente 15 a 20%³.

Por sua vez, o metronidazol diminui o metabolismo hepático da varfarina, carbamazepina e da fenitoína³. O metronidazol potencializa o efeito da varfarina, aumentando o risco de hemorragias. Os pacientes em uso desse anticoagulante devem ficar em monitoração constante através da medida do tempo de protrombina e sua dose geralmente precisará de diminuição no uso concomitante de metronidazol^2,3.

Ainda, o metronidazol aumenta a retenção renal de lítio, aumentando seus níveis séricos e podendo culminar em intoxicação por lítio.

É importante lembrar que os pacientes em uso de metronidazol devem evitar o consumo de bebidas alcóolicas por até 2 dias do término da medicação³. Embora atualmente controversa³, classicamente tem sido descrita reação do tipo dissulfiram-like (também conhecida como efeito “antabuse”) com o uso de metronidazol oral ou vaginal quando há ingestão concomitante de álcool^1,2. Essa reação é caracterizada por taquicardia, cefaleia, rubor e vômitos e, diante da ausência de estudos atuais que comprovem a eficácia do uso de álcool e metronidazol ao mesmo tempo, deve-se contraindicar a associação aos pacientes em uso desse fármaco³. Além disso, o metronidazol não deve ser utilizado concomitantemente ao Dissulfiram ou outro fármaco de mesma classe, pois aumenta o risco de confusão mental e efeitos psicóticos^1,3.

Interação com drogas que prolongam o intervalo QT como a amiodarona foram descritas, podendo cursar com Torsades de Pointes³.

Autores, revisores e orientadores:

Autor(a): Juliana Darbra Cruz Rios – @julianadarbra

Revisor(a): Carolina Brabec Barreto Matos – @carolbrabec

Orientador(a): Dra Lídia Aragão

Liga: Liga Acadêmica de Ginecologia e Obstetrícia da Bahia – LAGOB – @lagob_

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