MIASTENIA GRAVIS

DEFINIÇÃO: A miastenia gravis (MG) é um transtorno da união neuromuscular, que possui como característica fundamental a diminuição do número de receptores de acetilcolina ativos (AChR, acetylcholine receptors) nas uniões neuromusculares (sinapses), provocado por um ataque auto imunitário mediado por anticorpos. 

EPIDEMIOLOGIA: Apresenta-se em qualquer faixa etária, porém há 2 picos de maior incidência, que é entre 21 e 39 anos (mais frequentes em mulheres) e entre 50 e 69 anos (entre os homens). É mais frequente em mulheres em uma proporção média de 3:2.

ETIOLOGIA / FISIOPATOLOGIA:

Conforme anteriormente destacado, a Miastenia Gravis caracteriza-se, fundamentalmente, pela diminuição do número de receptores de acetilcolina ativos na porção pós sináptica da membrana muscular, além do que as dobras pós sinápticas estão mais aplanadas do que o normal, provocando assim uma transmissão neuromuscular menos eficiente, tendo como consequência um potencial de ação ineficaz, mesmo liberando normalmente a acetilcolina. A ineficiência na transmissão em várias uniões neuromusculares culmina na debilidade da contração muscular.

A quantidade de acetilcolina liberada em cada impulso diminui normalmente quando se repete a atividade, esse fenômeno é chamado de enfraquecimento pré-sináptico.  Este evento associado a menor eficiência da transmissão neuromuscular, tem como consequência uma ativação cada vez menor das fibras musculares por ação de impulsos nervosos sucessivos, intensificando a fraqueza muscular, isso quer dizer que aparece a fadiga miastênica. Isso tudo se reflete e explica os achados nos estudos eletro diagnósticos.

Isso tudo ocorre devido a respostas auto imunitárias mediada por anticorpos específicos contra os receptores de acetilcolina. Eles atuam nas uniões neuromusculares através de 3 mecanismos diferentes, que são:

– Rápida substituição dos receptores da acetilcolina por mecanismos que envolvem os enlaces cruzados e a rápida endocitose dos receptores;

– Dano da membrana muscular pós sináptica por parte do anticorpo junto com a ação do sistema de complemento; e

– Boqueio do sítio ativo do receptor da acetilcolina.

Aproximadamente 50% dos pacientes que desenvolvem Miastenia Gravis sem anticorpos anti-receptor de acetilcolina apresentam, em contrapartida, anticorpos contra uma enzima da membrana muscular, denominada tirosina quinase músculo-específica (anti-MuSK). 

Após o resultado do teste de anticorpos anti-Musk negativo, pode-se realizar o teste anticolinesterásicos, que respondem com a apresentação de decremento na estimulação repetitiva e a demora na transmissão neuromuscular à eletromiografia de fibra única, tendo como conclusão a presença de distúrbios da junção neuromuscular. 

Os anticorpos nocivos são as imunoglobulinas G (IgG)

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:

Manifestações cardinais são: debilidade e fadiga fácil dos músculos estriados.

A debilidade piora de acordo com a intensidade do uso dos músculos (repetidamente), nas horas finais do dia, melhorando depois de um período de repouso ou sono.

A evolução da doença varia, observando-se períodos de exacerbações e remissões (sendo raras na forma completa ou permanente), principalmente nos primeiros anos após o diagnóstico. Quando o paciente adquire alguma infecção sistêmica, é notório o surgimento de uma maior debilidade miastênica, podendo desencadear uma ‘crise’.

CARACTERÍSTICAS da distribuição da debilidade muscular: 

– Os músculos extraoculares e periorbitários (pálpebras) são tipicamente afetados no início da doença. As manifestações iniciais mais frequentes são a diplopia e a ptoses palpebral. Os músculos faciais também são afetados, gerando uma facie de ‘resmungar’ quando o paciente tenta sorrir. A dificuldade para mastigar, leva tempo para ocorrer. A fala pode ter um timbre anasalado pela debilidade do palato mole e uma característica disártrica / fraca pela debilidade da língua. A dificuldade para deglutir ocorre por consequência da debilidade do palato mole, língua e faringe provocando refluxo nasal e / ou bronco aspiração (perdendo assim a proteção das vias aéreas) para líquido e alimentos. A debilidade dos músculos lombares é notável, principalmente no tipo de miastenia positivo para os anticorpos Musk.

Em aproximadamente 85% dos pacientes a doença é generalizada (afetando inclusive as extremidades). A debilidade muscular nas extremidades costuma ser proximal e assimétrica.  Porém, se a fraqueza muscular, fica circunscrita durante 3 anos aos músculos extraoculares, possivelmente não se generalize mais, sendo classificada assim como miastenia gravis ocular. 

Apesar de todo o abatimento muscular provocado, a sensibilidade e os reflexos tendinosos profundos se mantêm.

A crise miastênica é definida como uma exacerbação súbita dos sintomas e da fraqueza muscular, que se apresentando com um grau de debilidade tão grande que afeta a ventilação respiratória do paciente, sendo necessário o suporte ventilatório invasivo / mecânico e também para a proteção da via aérea. Ela pode ser desencadeada durante um período de estresse, gravidez, ingestão de álcool, exposição ao frio ou uma operação. As crises colinérgicas é o resultado de uma dose inadequada ou excessiva de anticolinesterásicos (que se usam no tratamento da miastenia gravis).

DIAGNÓSTICO:

Realiza-se em duas partes: clínica e laboratorialmente.

• Clinicamente:

– Na anamnese vai ser constatada: diplopia, ptose, debilidade com distribuição característica; flutuação e fadiga com piora da repetição da atividade e melhora com o repouso.

– Na exploração física, é realizado a avaliação: além da ptose e diplopia; da potência motora através da quantificação da potência muscular; além do tempo de abdução com o braço a frente por 5 minutos; a capacidade vital respiratória; e descarte de outros sinais neurológicos.

• Exames complementares:

– Radioimunoanálise de anticorpos contra AChR: em média 85% positiva em MG generalizada e 50% em MG ocular. Se o resultado é positivo, o diagnóstico é definitivo, porém o negativo não descarta a MG. Em média 40% dos pacientes sem anticorpos contra AChR e MG generalizada possuem anticorpos anti-MuSK.

– Estimulação nervosa repetitiva: a diminuição é maior a 15%, com a potência de 3Hz, é muito provável um diagnóstico positivo.

– Eletromiografia de uma fibra: bloqueio e hiper-reatividade; a densidade das fibras é normal; é um estudo sensível, porém não é específico.

– Métodos com anticolinesterásicos: o medicamento mais utilizado é o cloreto de edrofônio, pois seu tempo de ação é de 30 segundos a 5 minutos. É aplicado uma dose inicial de 2 mg endovenosa (EV), se é detectado uma melhora considerável, a prova é considerada positiva; porém se não surge modificação, aplica-se mais 8 mg (EV) e observa a reação do paciente. É importante ter reservado em uma seringa com atropina (0,6 mg) para administração EV caso os sintomas reativos aos edrofônio sejam mais intensos; pois ele possui como reações adversas como: náuseas, diarreias, fasciculações e reações mais intensas como síncopes e bradicardias. Este teste é indicado para aqueles pacientes que possuem sinais clínicos de MG, porém possuem os testes de anticorpos e eletromiográficos negativos. Outra droga utilizada é a neostigmina (15 mg), ela possui um tempo de ação maior do que o edrofônio. 

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS:

Estão inclusos como diagnósticos diferenciais: 

– As síndromes miastênicas congênitas não auto imunitários (tipos: de canal lento; de canal rápido de pouca afinidade, por deficiências graves de AChR e deficiência de acetilcolinesterase – AChE), 

– A miastenia fármaco induzida (por penicilina, no tratamento de artrite reumatoide; os antibióticos aminoglicosídeos ou a procainamida), 

– A síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS, Lambert-Eaton myastenic syndrome), 

– Neurastenia, 

– Hipertireoidismo, 

– Botulismo, 

– Massas intracraneais patológicas, 

– Oftalmoplegia externa progressiva.

TRATAMENTO: 

O tratamento apropriado auxilia no controle da doença, permitindo uma vida produtiva dentro do prognóstico da enfermidade, não existindo uma cura específica. Os recursos mais relevantes contra a MG englobam drogas anticolinesterásicos, imunodepressores, timectomia e plasmaférese ou administração de concentrado de imunoglobulina intravenoso.

Anticolinesterásicos: 

Piridostigmina, é a droga mais utilizada desta categoria. Ela inibe a destruição da acetilcolina pela colinesterase, facilitando a transmissão dos impulsos através da placa mioneural. É utilizada numa dose de 30 a 60 mg a cada 3 a 4 horas. A dose de manutenção pode variar de 60 a 1.500 mg ao dia, podendo estabilizar em 600mg. A dose vai variar de acordo com a necessidade do paciente.  Ela começa a agir depois de 15 a 30 minutos depois de ingerida.

A atropina/difenoxlato ou a loperamida são utilizados no tratamento de sintomas no tubo digestivo. 

Timectomia: 

A timectomia é realizada com frequência em pacientes com MG generalizada ou na forma ocular com presença de timoma, como uma das formas de tratamento beneficioso a largo prazo, tendo em vista a alta frequência de desenvolvimento de este tipo de tumor. Os pacientes que apresentam o anticorpo anti-Musk positivo, tem se mostrado com um excelente resultado. 

Imunodepressores e Corticoterapia:

Os agentes imunossupressores mais utilizados são os glicocorticoides. Inicialmente é recomendado o uso em doses baixas de 15 a 20 mg ao dia, podendo incrementar 5mg depois de 4 ou 5 dias, porém procurando manter na menor dose possível com apresentação de melhora dos sintomas. É importante lembrar que este tipo de medicação pode provocar miopatias, o que causa piora da fraqueza muscular. 

A azatioprina é o segundo imunossupressor mais utilizado, podendo mantê-lo a longo prazo. Pode-se utilizar a associação da azatioprina com prednisona, possuindo uma boa resposta clínica, porém o início do efeito desse tratamento demora em torno de 2 meses, sendo recomendado esperar, no mínimo, esse período para realizar o ajuste da dose. Dose inicial é de 50mg ao dia e pode aumentar até 2 a 3 mg/kg/dia.

O micofenolato mofetil ainda está em período de estudo para o tratamento.

O metorexate pode ser utilizado apenas naqueles pacientes sem resposta aos imunossupressores habituais.

A ciclosporina é outra alternativa, porém deve ser utilizada com cautela devido aos seus efeitos colaterais, apesar de ter uma resposta melhor ao tratamento do que o metorexate e o micofenolato mofetil. É indicado para a forma MG generalizada.

O rituximab possui resultados iniciais promissores, porém ainda está sendo estudado e por isso deve ser reservado para pacientes que apresentem a forma grave de MG, sem resposta a outros tipos de tratamentos.

Plasmaférese ou administração de concentrado de imunoglobulina intravenoso:

São recomendadas apenas nos casos de crises miastênicas agudas e no tratamento da crise miastênica.

Na plasmaférese o plasma que contém os anticorpos patógenos é filtrado mecanicamente e reinfundido no próprio paciente. Geralmente é realizado um ciclo de cinco filtrações em um período de 10 a 14 dias. É útil como um recurso temporário para os indivíduos afetados gravemente ou para melhorar o estado geral do paciente antes de uma operação.

A indicação para o uso de imunoglobulina é igual ao da plasmaférese, a vantagem é que não necessita de nenhum equipamento especial para a administração. A dose usual é de 2g/kg por um período de 5 dias (400mg/dia). Se o paciente possui uma boa tolerância ao tratamento, pode-se infundir a dose total do concentrado em 3 a 4 dias, seu efeito pode durar meses. 

Tratamento da Crise Miastênica: 

O tratamento deve ser realizado nas unidades de terapia intensiva (UTI), com um programa terapêutico que abrange: antibioticoterapia de forma rápida e eficaz (se houver indicação), suporte respiratório de preferência com técnicas não invasivas como o uso de cateter de oxigênio (se indicado) e uso de ventilação não invasiva com o Bipap e fisioterapia respiratória; se necessário, realizar a intubação orotraqueal e quando necessário discutir a possibilidade de traqueostomia. Também se utiliza a plasmaférese ou a imunoglobulina.

Fármacos que não se deve utilizar em miastênicos: 

Existem fármacos que podem exacerbar o quadro da MG, por isso devem ser evitados. São eles:

– Antibióticos como: aminoglucósidos (estreptomicina, tobramicina, kanamicina), quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, gatifloxacino), macrólidos (eritromicina, azitromicina).

– Miorrelaxantes não despolarizantes para cirurgias: como a D-tubocurarina (curare, pancurônio, vecurônio, atracúrio).

– Bloqueadores beta: como propranolol, atenolol, metoprolol.

– Anestésicos locais e agentes similares: como procaína e xilocaína em doses altas e procainamida para arritmias.

– Toxina botulínica: o Botox exacerba a debilidade.

– Derivados de quinina: quinina, quinidina, cloroquina, mefloquina.

– Magnésio: diminui a liberação de acetilcolina.

– Penicilamina: pode ocasionar MG.

Já as drogas que possuem interação importantes com a MG, são: Ciclosporina e Azatioprina (importante não utilizar de forma simultânea o alopurinol, pois pode provocar mielossupressão).

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Referência Bibliográfica

Livro: Harrison Princípios de Medicina Interna, 18ª edição, ano 2012. Volume 2, Capítulo 386: Miastenia gravis e outras enfermidades da união neuromuscular. Páginas 3480 – 3486.

Livro: Fisiopatologia. Alterações da saúde. Conceitos básicos. Autor: Sheila Grossman. Carol Mattson Porth. 9a edição, ano 2014. Capitulo 19: Transtornos da função motora, páginas 464 – 465. 

Site MedicinaNet: Miastenia gravis MG. Link: https://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/5704/miastenia_gravis_mg.htm Acessado pela última vez dia 17/10/2021, as 21h.