Índice
A Vacina de Oxford tem sido aguardada com grande expectativa. Finalmente temos acesso aos resultados preliminares. Por se tratar do primeiro estudo publicado, decidimos destrinchar aqui o artigo para que você possa ficar por dentro dos principais pontos.
- Leia também: Saiba em detalhes como funciona a vacina de Oxford
Metodologia do estudo
O estudo consistiu em ensaio clínico controlado e randomizado, multicêntrico, simples-cego, de fase 1/2, realizado em cinco centros no Reino Unido.
Participaram do estudo adultos saudáveis de idade entre 18 e 55 anos. Os voluntários realizaram triagem prévia, e foram excluídos do estudo aqueles que apresentassem as seguintes características:
- História de infecção por SARS-CoV-2 confirmada laboratorialmente;
- Alto risco de exposição ao vírus (trabalhadores da linha de frente);
- História de febre, tosse, dispneia, anosmia ou ageusia de início após 1 de fevereiro de 2020.
É importante ressaltar estes critérios, já que não foi possível triar todos os participantes quanto à negatividade sorológica para o SARS-CoV-2, e alguns deles apresentaram anticorpos anti-Spike em níveis elevados no início do estudo.
Randomização e Mascaramento
Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber a vacina de Oxford, que foi denominada ChAdOx1 nCoV-19, ou uma vacina controle, já licenciada, contra meningococos, denominada MenACWY.
A MenACWY foi utilizada como vacina comparada para manter o mascaramento dos participantes que experimentaram reações locais e sistêmicas à vacinação. Usar solução salina como placebo poderia pôr em risco o cegamento do estudo, pois aqueles que apresentassem essas reações saberiam que estavam no grupo da vacina.
Apesar de simples-cego, as equipes que realizram a avaliação médica e a análise laboratorial permaneceram cegas quanto à alocação dos indivíduos nos grupos.
Coleta dos dados
As vacinas foram administradas em injeção simples no músculo deltoide. Os pacientes tiveram amostras de sangue coletadas para análise de segurança e resposta imune no dias 0 e 28, e continuarão a ser seguidos até o dia 184 e 364.
Dez participantes foram incluídos em um grupo não randomizado que recebeu uma segunda dosa da vacina, realizada 28 dias após a administração da primeira dose.
Os participantes foram observados durante 30-60 minutos após vacinação, e foram orientados a registrar qualquer efeito adverso nos próximos 28 dias usando diário eletrônico.
Análise das amostras
Para avaliar a resposta imunológica celular, um ensaio do tipo ELISpot foi realizado, para quantificar células T antígeno-específicas. Já a resposta humoral foi avaliada no tempo zero do estudo e após a vacinação, por diversos ensaios imunológicos.
Dois ensaios avaliaram a produção de anticorpos contra a proteína Spike e/ou domínio de ligação do receptor, dentre eles a detecção de anticorpos IgG total contra a proteína Spike do SARS-CoV-2 por ELISA.
Além disso foram realizados 3 testes de neutralização contra o SARS-CoV-2 vivo e 1 de pseudoneutralização. Esses testes têm por objetivo medir a capacidade do anticorpo se ligar ao alvo, evitando que este se ligue à um substrato celular.
Amostras de plasma convalescente de adultos positivos para SARS-CoV-2 pelo teste de PCR também foram obtidas e testadas, a fim de caracterizar a resposta imune da COVID-19.
Objetivos
Os objetivos primários deste grande estudo consistem em avaliar eficácia da vacina, medida pelo número de casos confirmados de COVID-19, bem como segurança da vacina medida por ocorrência de efeitos adversos graves.
Os objetivos secundários consistem em:
- Avaliar perfil de segurança, reatogenicidade e imunogenicidade da ChAdOx1 nCoV-19;
- Avaliar eficácia contra hospitalizações por COVID-19;
- Morte;
- Soroconversão contra proteínas não-spike.
Importante salientar que os resultados reportados neste estudo são preliminares dos objetivos secundários, já que a pesquisa encontra-se no momento em fase 3, e portanto não concluiu ainda todos objetivos do estudo.
Resultados
Entre 23 de Abril e 21 de Maio de 2020, 1077 participantes foram incluídos no estudo, distribuídos entre o grupo que recebeu a vacina ChAdOx1 nCoV-19 (n=543) e vacina meningocócica MenACWY (n=534). Dez destes participantes foram incluídos no prime-boost grupo, e receberam uma segunda dose da vacina.
Características epidemiológicas
A idade média dos participantes foi de 35 anos (IIQ 28-44 anos), 536 (49,8%) participantes eram do sexo feminino e 541 (50,2%) eram do sexo masculino, e a maioria dos participantes (979 [90,9%]) eram brancos.
Reações locais e sistêmicas
Foram relatadas diversas reações locais e sistêmicas à vacina, mas todas comuns ao tipo de vacina por adenovírus, observadas também no grupo de controle, de intensidade leve a moderada, e puderam ser atenuadas em alguns participantes com uso profilático de paracetamol. Nenhuma reação adversa grave foi relatada.
Imunogenicidade da vacina
No grupo ChAdOx1 nCoV-19, os anticorpos contra proteína Spike do SARS-CoV-2 atingiram o pico no dia 28 (mediana de 157 unidades de ELISA [UE], IIQ 96-317; n = 127) e permaneceu elevado até o dia 56 (119 UE, 70-203; n = 43) nos participantes que receberam apenas uma dose e aumentaram para uma mediana de 639 UE (360-792) no dia 56, nos dez participantes que receberam dose de reforço.
Semelhantes aumentos de anticorpos foram vistos quando medidos pelo outro teste. O uso profilático do paracetamol não influenciou a resposta imunogênica da vacina.
Nos testes de neutralização, a maioria das amostras (mais de 90% em quase todos os testes, com exceção de um deles) alcançou titulações neutralizantes após uma dose da vacina, e 100% das amostras obtiveram sucesso entre aqueles que receberam uma segunda dose.
A resposta celular avaliada pelo imunoensaio ELISpot, que tem objetivo avaliar a função de células T, alcançou pico no dia 14 de 856 spots (spot corresponde a uma célula produtora de citocina por milhão de PBMC*), decaindo para 424 no dia 56 após vacinação.
Um pequeno número de participantes tiveram titulações de anticorpos neutralizantes (4 participantes) e titulações ELISA (11 participantes) aumentados no início do estudo, indicando infecção assintomática prévia.
*PBMC: células mononucleares do sangue periférico, sigla do inglês.
Discussão
Os resultados preliminares mostraram que a vacina ChAdOx1 nCoV-19 em dose única mostrou bom perfil de segurança e tolerabilidade. Nenhum evento adverso grave foi reportado, e a maioria deles foi de intensidade leve a moderada, auto-limitados.
No contexto da pandemia, uma dose única mais alta foi escolhida com a finalidade de promover rápida indução de anticorpos neutralizantes, ainda que com isto possa haver maior reatogenicidade da vacina, o que pode ser atenuado com o uso de paracetamol profilático.
O estudo mostrou que uma dose da ChAdOx1 nCoV-19 foi capaz de produzir aumento de anticorpos específicos contra a proteína Spike no 28° dia após vacinação.
Semelhantemente, anticorpos capazes de neutralizar o SARS-CoV-2 foram produzidos no 28° dia. Apesar de ainda não se saber o principal mecanismo de defesa contra o vírus, estudos em macacos mostraram que anticorpos neutralizantes estiveram associados com proteção da COVID-19. Além disso, altos níveis desses anticorpos têm sido vistos em indivíduos convalescentes (que se curaram da doença).
Digno de destaque ainda que dados sugerem papel importante da imunidade celular mediada por células T na atenuação da COVID-19. Indivíduos expostos desenvolveram memória robusta de células T, na ausência de resposta humoral mensurável.
Vacinas de adenovírus são conhecidas por induzir forte resposta imune celular. A vacinação com a ChAdOx1 nCoV-19 resultou em aumento acentuado de células T efetoras específicas contra a proteína spike do SARS-CoV-2.
Essa resposta pôde ser visualizada precocemente no 7° dia, atingindo pico no dia 14 e mantendo-se até o 56º dia.
Limitações do estudo
As limitações do estudo consistiram em:
- Follow-up curto;
- Número pequeno de participantes no grupo prime-boost;
- Desenho simples-cego;
- Achados não podem necessariamente serem generalizados, já que a população era de adultos jovens e saudáveis, a maioria deles brancos.
Conclusão
Como falamos aqui anteriormente, a vacina de Oxford é a candidata mais promissora a cruzar a linha de chegada, e vemos que seus resultados preliminares foram muito promissores! É necessário agora que seja testada nos indivíduos mais afetados pela pandemia: os idosos. Indivíduos de idade mais avançada, com comorbidades, e trabalhadores da área de saúde estão sendo recrutados.
A vacina será ainda avaliada também em crianças, quando os dados de segurança em adultos estiverem acumulados.
Atualmente o estudo encontra-se na fase 3, sendo realizado aqui no Brasil, África do Sul e no Reino Unido.
Resta agora esperar a conclusão do estudo para podermos avaliar se a vacina de oxford foi de fato capaz de proteger contra a COVID-19.
Finalizamos este post com a frase da Professora Sarah Gilbert, líder do projeto, em entrevista concedida à Universidade de Oxford:
“Sabemos que há resposta imune à vacina, e é o tipo de resposta imune que estávamos em busca. Não sabemos quão grande essa resposta imune precisa ser.”