Ginecologia

Carcinoma do colo uterino: tipos de lesão, prevenção e investigação |

Carcinoma do colo uterino: tipos de lesão, prevenção e investigação |

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Lesões Displásicas x Carcinoma

A maioria dos tumores de colo do útero é de origem epitelial e é causada por cepas oncogênicas do papilomavírus humano (HPV). Durante o desenvolvimento, o epitélio colunar mucossecretor da endocérvice é unido à cobertura epitelial escamosa da ectocérvice na abertura do colo do útero. Com o início da puberdade, a junção escamocolunar sofre eversão, tornando o epitélio colunar visível na ectocérvice. As células colunares expostas, no entanto, subsequentemente sofrem metaplasia escamosa, formando uma região chamada zona de transformação.

A carcinogênese relacionada com o HPV começa com a alteração pré-cancerosa epitelial denominada NIC (Neoplasia Intraepitelial Cervical), que geralmente precede o desenvolvimento de um câncer evidente por muitos anos, por vezes décadas. Em consonância com essa ideia, a incidência de NIC atinge o ponto máximo por volta dos 30 anos. enquanto o carcinoma invasivo atinge o ponto máximo por volta dos 45 anos de idade. A NIC normalmente começa com displasia de baixo grau (NIC I) e progride para displasia moderada (NIC II) e, então, displasia grave (NIC III) ao longo do tempo.

De modo geral, quanto maior o grau de NIC, maior a probabilidade de progressão; é importante destacar, no entanto, que em muitos casos até mesmo lesões de alto grau não evoluem para o câncer, e podem até regredir. Como as decisões sobre o manejo do paciente são de dois níveis (ou seja, observação versus tratamento cirúrgico), esse sistema de classificação de três níveis foi recentemente simplificado para um sistema de dois níveis, com NIC I renomeado para lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG) e NIC II e NIC III combinados em uma categoria denominada lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG).

NIC I é caracterizado por alterações displásicas no terço inferior do epitélio escamoso e alterações coilocitóticas nas camadas superficiais do epitélio. Em NIC II, a displasia estende-se para o terço médio do epitélio e toma a forma de maturação retardada dos queratinócitos. Também está associada a alguma variação na célula e tamanho nuclear, heterogeneidade da cromatina nuclear e presença de mitoses acima da camada basal que se estende para o terço médio do epitélio. A camada superficial de células mostra alguma diferenciação e, ocasionalmente, demonstra as alterações coilocitóticas descritas. 

O próximo estágio, NIC III, é marcado pela perda quase completa de maturação, variação ainda maior na célula e tamanho nuclear, heterogeneidade da cromatina, orientação desordenada das células e mitoses normais ou anormais; essas alterações afetam praticamente todas as camadas do epitélio. A alteração coilocitótica geralmente está ausente. O NIC é assintomático e chama a atenção clínica através do resultado anormal do Papanicolau. 

Esses casos são acompanhados por colposcopia, durante a qual o ácido acético é usado para realçar a localização de lesões e áreas a serem biopsiadas. Mulheres com LIEBG documentada via biópsia são tratadas de maneira conservadora, com observação cuidadosa, enquanto com LIEAG são tratadas com excisão cirúrgica (biópsia em cone). Esfregaços e exame clínico de acompanhamento são obrigatórios durante a vida em pacientes com LIEAG, visto que essas mulheres permanecem em risco para cânceres vaginal, vulvar e de colo do útero associados ao HPV.

Lesões pré-cancerosas do colo do útero estão associadas a anormalidades em preparações citológicas (exame de Papanicolau) que podem ser detectadas muito antes que qualquer anormalidade seja visível na inspeção macroscópica. A detecção precoce de alterações displásicas é a razão para o teste de Papanicolau (PAP), no qual as células são raspadas da zona de transformação e microscópicamente examinadas. Até hoje, o exame de Papanicolau continua sendo o teste de triagem para câncer mais bem-sucedido já desenvolvido. 

A recém-introduzida vacina quadrivalente contra o HPV é muito eficaz na prevenção de infecções de HPV e, com isso, espera-se que reduza em muito a frequência das verrugas genitais e cânceres de colo de útero associados a esses sorotipos de HPV. Apesar da sua eficácia, a vacina não substitui a necessidade do exame de rotina para o câncer de colo de útero — muitas mulheres em situação de risco já estão infectadas, e a vacina protege apenas contra alguns dos muitos sorotipos oncogênicos de HPV.

Fatores de Risco

O câncer invasor do colo do útero é considerado um câncer evitável, porque o estágio pré-invasor é longo, existem programas de rastreamento por exame colpocitológico e o tratamento das lesões pré-invasoras é eficaz. Existem muitos fatores de risco para câncer do colo do útero: primeira relação sexual em idade jovem (menos de 16 anos), múltiplos parceiros sexuais, tabagismo, raça, paridade elevada, baixa condição socioeconômica e imunossupressão crônica. A relação com o uso de contraceptivos orais foi discutida. 

Alguns pesquisadores propuseram que o uso de contraceptivos orais pode aumentar a incidência de anormalidades glandulares cervicais; no entanto, essa hipótese nem sempre foi confirmada. Muitos desses fatores de risco estão relacionados com a atividade sexual e exposição a doenças sexualmente transmitidas. Acreditava-se que a infecção pelo herpes-vírus fosse o processo inicial no câncer do colo do útero; no entanto, verificou-se que a infecção pelo papilomavírus humano (HPV) é o evento causador do câncer do colo do útero, sendo provável que o herpes-vírus e a Chlamydia trachomatis atuem como cofatores. 

O HPV, o agente causador da neoplasia cervical, tem tropismo para as células escamosas imaturas da zona de transformação. A maioria das infecções por HPV é transitória e eliminada em poucos meses por uma resposta inflamatória aguda e crônica. No entanto, um subconjunto de infecções persiste, e algumas delas progridem para neoplasia intraepitelial cervical (NIC), uma lesão precursora a partir da qual mais carcinomas invasivos do colo do útero se desenvolvem. O HPV é detectável por métodos moleculares em quase todos os casos de NIC e carcinoma cervical. A infecção por HPV foi detectada em até 99% das mulheres com carcinoma escamoso do colo do útero; o HPV é o agente etiológico tanto no carcinoma escamoso quanto no adenocarcinoma do colo do útero, mas as vias carcinogênicas dos respectivos tumores podem ser diferentes. 

 Existem mais de 100 tipos diferentes de HPV, e mais de 30 deles afetam o aparelho genital inferior. Há 14 subtipos de HPV de alto risco; dois subtipos de alto risco, 16 e 18, são encontrados em até 62% dos carcinomas do colo do útero. O HPV afeta o crescimento e a diferenciação celular por meio de interações das proteínas virais E6 e E7 com os genes supressores tumorais p53 e Rb, respectivamente. A inibição de p53 impede a interrupção do ciclo celular e a apoptose celular, que normalmente ocorrem quando há lesão do DNA, enquanto a inibição de Rb interrompe o fator de transcrição E2F e resulta em proliferação celular descontrolada.  As duas etapas são essenciais para a transformação maligna de células epiteliais do colo do útero. 

Duas vacinas contra o HPV, a quadrivalente Gardasil e a bivalente Cervarix, são aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) e protegem contra os subtipos 16 e 18. Depois de 3 anos, a eficácia do Gardasil foi de 99% na prevenção da neoplasia intraepitelial cervical de graus 2 e 3 causada por HPV 16 ou 18, em mulheres não infectadas por esses vírus antes da vacinação; no entanto, a eficácia foi de apenas 44% nas mulheres infectadas antes da vacinação. Tanto a vacina quadrivalente quanto a bivalente protegemsomente contra alguns tipos de HPV; dessa maneira, é preciso continuar o rastreamento das mulheres vacinadas por exame de Papanicolaou, de acordo com as diretrizes.

Exame Preventivo 

 As lesões precursoras são geralmente assintomáticas e detectadas por rastreamento por colpocitologia isolada ou em protocolos que associam detecção de HPV e colpocitologia. O objetivo da prevenção secundária é detectar lesões de alto grau, NIC2 e NIC3. Como as NIC2 ou 3 são mais frequentes em mulheres em torno de 35 e 40 anos, e o carcinoma invasor é extremamente raro em mulheres com 25 anos ou menos, em mulheres imunocompetentes recomenda-se o início do rastreamento a partir dos 21 ou 25 anos de idade.

Até hoje, o exame citopatológico coletado do colo uterino é o mais utilizado em todo o mundo. Quando as alterações do exame citopatológico forem sugestivas de infecção por HPV e lesões de baixo grau, a coleta pode ser repetida em alguns meses ou pode se triar as mulheres com maior risco por meio do teste de HPV. Diante de lesões citológicas maiores, a colposcopia está indicada e determinará o local e a extensão da biópsia. A biópsia pode ser de fragmento ou colpodirigida quando o câncer é clínica e francamente invasor. Na presença de carcinoma oculto ou carcinoma minimamente invasivo, a excisão da zona de transformação com alça ou a conização a frio são necessárias. 

A sensibilidade da citologia é de cerca de 53,0%, com especificidade geralmente superior a 90%. A citologia de base líquida melhora a qualidade do esfregaço, sem aumentar a sensibilidade ou especificidade. Apesar da baixa sensibilidade, como é recomendada a repetição sequencial do exame a cada três anos, o rastreamento baseado em citologia tem se mostrado eficaz, essencialmente em países onde o rastreamento é organizado. Os testes de detecção e genotipagem de HPV de alto risco oncogênico são hoje comercialmente disponíveis. Devido à baixa especificidade, recomenda-se que em mulheres com teste de HPV positivo, a identificação dos HPVs 16 e 18 ou a presença de alterações citológicas deva ser considerada para indicar colposcopia.

Decisões de como rastrear, quem rastrear e quando rastrear o câncer do colo do útero e suas lesões precursoras em populações assintomáticas são complexas e requerem uma análise balanceada e cuidadosa das suas vantagens e desvantagens, como também dos custos decorrentes dessas ações. O padrão predominante do rastreamento no Brasil é oportunístico, ou seja, as mulheres têm realizado o exame de Papanicolau quando procuram os serviços de saúde por outras razões. Consequentemente, 20% a 25% dos exames têm sido realizados fora do grupo etário recomendado e aproximadamente metade deles com intervalo de um ano ou menos, quando o recomendado são três anos. 

A realização periódica do exame citopatológico continua sendo a estratégia mais amplamente adotada para o rastreamento do câncer do colo do útero. Atingir alta cobertura da população definida como alvo é o componente mais importante no âmbito da atenção primária, para que se obtenha significativa redução da incidência e da mortalidade por câncer do colo do útero. Países com cobertura superior a 50% do exame citopatológico realizado a cada três a cinco anos apresentam taxas inferiores a três mortes por 100 mil mulheres por ano e, para aqueles com cobertura superior a 70%, essa taxa é igual ou menor a duas mortes por 100 mil mulheres por ano.

É consenso que o rastreamento organizado do câncer do colo do útero é o desafio a ser vencido para que se obtenha a melhor relação custo-benefício possível com alta cobertura populacional. No Brasil, o exame citopatológico deveria ser realizado em mulheres de 25 a 60 anos de idade, uma vez por ano e, após dois exames anuais consecutivos negativos, a cada três anos. Para intervalos de até três anos entre os exames, a redução estimada é de 90,8%. 

Estudos mais recentes têm confirmado que o exame citológico realizado a cada três anos é seguro após dois ou três resultados negativos. É consenso que mulheres que nunca tiveram relação sexual não correm risco de câncer do colo do útero por não terem sido expostas ao fator de risco necessário para essa doença: a infecção persistente por tipos oncogênicos do HPV. Em relação à faixa etária, há vários fatos indicando que, direta ou indiretamente, o rastreamento em mulheres com menos de 25 anos não tem impacto na redução da incidência ou mortalidade por câncer do colo do útero. Dados do Integrador de Registros Hospitalares de Câncer do Brasil, do período de 2007 a 2011, mostram que, de um total de 26.249 casos de carcinoma invasor com informação de estadiamento, 259 foram diagnosticados em mulheres até 24 anos, o que correspondeu a 0,99% dos casos. 

Além da baixa incidência de câncer do colo do útero em mulheres jovens, há evidências de que o rastreamento em mulheres com menos de 25 anos seja menos eficiente do que em mulheres mais maduras. O segundo fato é que a citologia com diagnóstico de lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) em mulheres com menos de 25 anos corresponderia mais frequentemente à NIC II do que a NIC III23. As NIC II em mulheres muito jovens tendem a ter comportamento evolutivo semelhante à lesão de baixo grau, com significativas taxas de regressão espontânea. 

Em resumo, a incidência do câncer invasor do colo do útero em mulheres até 24 anos é muito baixa e o rastreamento é menos eficiente para detectá-lo. Por outro lado, o início mais precoce representaria um significativo aumento de diagnósticos de lesões de baixo grau, que apresentam grande probabilidade de regressão e resultam num aumento significativo de colposcopias e na possibilidade de sobretratamento, acarretando maior risco de morbidade obstétrica e neonatal associado a uma futura gestação. 

Mulheres com rastreamento citológico negativo entre 50 e 64 anos apresentam uma diminuição de 84% no risco de desenvolver um carcinoma invasor entre 65 e 83 anos, em relação às mulheres que não foram rastreadas. Por outro lado, à medida que aumenta o intervalo desde o último exame, há aumento discreto do risco de desenvolvimento de um novo carcinoma.

Colpocitologia, Colposcopia e Biópsia

A colpocitologia oncológica é o estudo das células esfoliadas cervicovaginais. É um método diagnóstico utilizado para o rastreamento do câncer de colo do útero utilizado a partir da publicação do atlas de citologia esfoliativa em 1954, por George Papanicolaou e Traut. Para que o exame citopatológico seja adequado para o rastreio do câncer cervical, são necessárias orientações para a redução de amostras inadequadas. 

A amostra pode ser rejeitada por lâmina quebrada ou danificada, erro de identificação, entre outros. Pode ser insatisfatória por presença de sangue, piócitos, dessecamento, contaminantes, superposição celular e ausência de células da junção escamocolunar (JEC). Portanto, a coleta deve ser de boa qualidade e o laboratório deve seguir as normas de análise laboratorial, ou seja, realizada de acordo com os indicadores de qualidade. As orientações de preparo para a coleta ideal incluem a ausência de sangramento, duchas e medicamentos intravaginais, bem como abstinência sexual nas 72 horas anteriores à coleta. 

O melhor período do ciclo é o ovulatório, entretanto, nas mulheres com metrorragia de causa desconhecida, deve-se realizar o exame ginecológico de rotina e eventualmente a coleta. Na puérpera, quando possível, aguardar seis a oito semanas para o exame. A coleta dupla (ecto e endocérvice) é preconizada no sistema público de saúde de nosso país para garantir que o colo seja visualizado e priorizado durante o procedimento. O método consiste na exposição do colo uterino pelo espéculo de Collins, preferencialmente descartável, e remoção delicada do conteúdo vaginal e cervical excessivo, com algodão. 

Procede-se, então, à esfoliação do material ectocervical com a espátula de Ayre em rotação de 360º e a introdução da escova endocervical a 1,5 cm sob movimentos de vai e vem e rotação. O material é colocado em fina camada sobre uma lâmina de vidro identificada e imediatamente fixado com spray ou em frasco com álcool a 70%. No caso da citologia em base líquida, a forma de coleta é a mesma, porém a espátula de Ayre é de plástico e o material da espátula e o da escova (cytobrush) não são colocados sobre a lâmina, mas são agitados em frasco com líquido conservante. 

Autor(a): Sofia Cisneiros Alves de Oliveira – @sofiacisneiros

Referências:

BEREK, Jonathan S. Novo tratado de ginecologia. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 1223 p. ISBN 9788527714396. 

Brasileiro-Filho G. Bogliolo – Patologia Geral. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2013.

FREITAS, Fernando et al. Rotinas em ginecologia. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011. 736 p. ISBN 9788536324340.

PINOTTI, José Aristodemo; FONSECA, Angela Maggio da; BAGNOLI, Vicente Renato. Tratado de ginecologia: condutas e rotinas da disciplina de ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – USP. Rio de Janeiro: Revinter, 2005. 1096 p. ISBN 8573098279. 

KUMAR,  V.;  ABBAS,  A.;  FAUSTO,  N.  Robbins  e  Cotran  –  Patologia  – Bases Patológicas das Doenças.  8. ed. Rio de  Janeiro: Elsevier, 2010;

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.