O cortisol, principal glicocorticoide produzido endogenamente pelo organismo humano, desempenha papel essencial na manutenção da homeostase frente a diversos desafios fisiológicos e patológicos. Sua síntese ocorre na zona fasciculada do córtex adrenal, sob estímulo do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), secretado pela hipófise anterior em resposta ao fator liberador de corticotropina (CRH) do hipotálamo. Este eixo — denominado eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) — é o centro regulador da resposta ao estresse.
Embora seja conhecido popularmente como o “hormônio do estresse”, o cortisol possui funções bem mais amplas. Ele regula o metabolismo energético, influencia o tônus vascular, modula o comportamento, atua sobre o sistema nervoso central e, de forma particularmente relevante para a prática médica, exerce efeitos anti-inflamatórios e imunodepressores profundos.
Regulação e ação celular do cortisol
Após sua liberação na circulação, o cortisol circula predominantemente ligado à globulina transportadora de corticosteroides (CBG), mas apenas a fração livre é biologicamente ativa. Essa fração atravessa facilmente a membrana plasmática das células-alvo, devido à sua natureza lipofílica, interagindo com receptores intracelulares de glicocorticoides (GRs).
Esses receptores, ao se ligarem ao cortisol, sofrem alteração conformacional, dissociam-se de proteínas chaperonas (como HSP90) e migram para o núcleo celular. Lá, atuam como fatores de transcrição, modulando a expressão de centenas de genes — ativando genes anti-inflamatórios e reprimindo genes pró-inflamatórios. Esse mecanismo genômico é a base dos efeitos duradouros e sistêmicos do hormônio.
Além disso, o cortisol também pode atuar por mecanismos não genômicos, envolvendo vias de sinalização citoplasmáticas rápidas, que contribuem para seus efeitos imediatos, especialmente em situações de resposta aguda ao estresse.
Efeitos fisiológicos do cortisol no contexto do estresse
Durante situações estressantes — sejam físicas, infecciosas ou emocionais — há uma elevação significativa da secreção de cortisol. Esse aumento é responsável por promover diversas alterações fisiológicas, como:
- Aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial;
- Redução da motilidade e secreção do trato gastrointestinal;
- Estímulo à gliconeogênese hepática, resultando em hiperglicemia;
- Mobilização de ácidos graxos e aminoácidos para fornecimento energético;
- Contração esplênica e aumento transitório da concentração de hemácias circulantes;
- Supressão seletiva da resposta imune.
Essas alterações visam garantir a sobrevivência do organismo frente a uma ameaça. Contudo, quando o estresse é crônico ou quando há uso prolongado de corticosteroides exógenos, os efeitos imunológicos e inflamatórios tornam-se especialmente relevantes.
Cortisol: efeito anti-inflamatório
A capacidade anti-inflamatória do cortisol se deve à sua atuação em diversas etapas da cascata inflamatória. Seu efeito se dá tanto por inibição da geração de mediadores inflamatórios quanto por interrupção da sinalização intracelular de citocinas pró-inflamatórias.
Inibição da via do ácido araquidônico
O primeiro mecanismo envolve a inibição da enzima fosfolipase A2, responsável por liberar ácido araquidônico das membranas celulares. Para isso, o cortisol estimula a síntese da lipocortina-1 (anexina A1), uma proteína que atua diretamente nessa inibição.
Sem a liberação do ácido araquidônico, as vias da cicloxigenase (COX) e da lipoxigenase (LOX) são bloqueadas, impedindo a formação de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos — substâncias diretamente associadas aos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, edema e perda de função.
Supressão da liberação de citocinas e quimiocinas
Além da inibição enzimática, o cortisol reduz a transcrição de importantes citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-12 e TNF-α. Esse efeito ocorre por inibição direta do fator nuclear kappa B (NF-κB), fator de transcrição central na resposta inflamatória. O cortisol impede a ativação do NF-κB e sua migração para o núcleo, bloqueando assim a síntese de citocinas inflamatórias, quimiocinas e enzimas como a COX-2 e a iNOS.
Preservação tecidual
Como consequência dessa modulação, o cortisol não apenas reduz os sinais clínicos da inflamação, mas também preserva a integridade estrutural dos tecidos, ao evitar processos de necrose, fibrose e comprometimento funcional de longo prazo. Isso é especialmente útil no controle de processos autoimunes e doenças inflamatórias sistêmicas.
Cortisol: efeito imunodepressor
O efeito imunodepressor do cortisol é igualmente multifatorial. Ele interfere tanto na imunidade inata quanto na adaptativa, modulando funções de linfócitos, monócitos, neutrófilos e células apresentadoras de antígenos.
Ação sobre a resposta Th1/Th2
O cortisol promove um desvio da resposta imune celular (Th1) para a resposta humoral (Th2). Isso ocorre porque ele inibe a produção de IL-12 (necessária para a diferenciação de linfócitos Th1) e favorece a síntese de IL-4 e IL-10, que estimulam a resposta Th2. Dessa forma, como consequência, há supressão da atividade de linfócitos T citotóxicos, de macrófagos ativados e da produção de IFN-γ, prejudicando a resposta contra infecções virais e micobacterianas.
No entanto, em exposição prolongada, o cortisol também pode suprimir a resposta Th2, comprometendo a produção de anticorpos e a ativação de mastócitos e eosinófilos. Assim, o resultado é uma imunossupressão global, com maior suscetibilidade a infecções oportunistas e menor resposta vacinal.
Inibição da proliferação de linfócitos
Outro mecanismo importante é a redução da IL-2, citocina essencial para a expansão clonal de linfócitos T. Além disso, o cortisol também induz apoptose de linfócitos imaturos no timo e inibe a proliferação de células B, comprometendo tanto a resposta celular quanto a humoral.
Aplicações clínicas e uso terapêutico dos corticosteroides
Os efeitos do cortisol foram amplamente explorados no desenvolvimento de corticosteroides sintéticos, como a prednisona, dexametasona e metilprednisolona. Assim, esses fármacos são amplamente utilizados na prática clínica para o tratamento de:
- Doenças autoimunes (lúpus, artrite reumatoide, vasculites);
- Condições alérgicas graves (asma, anafilaxia);
- Doenças inflamatórias intestinais (Crohn, colite ulcerativa);
- Transplantes de órgãos (prevenção de rejeição);
- Neoplasias hematológicas (linfomas, leucemias);
- Choque séptico e COVID-19 grave (dexametasona em protocolos específicos).
No entanto, seu uso crônico está associado a efeitos colaterais severos, como:
- Hiperglicemia e diabetes esteroide;
- Osteoporose;
- Miopatia;
- Síndrome de Cushing iatrogênica;
- Supressão do eixo HHA e insuficiência adrenal secundária.
Por isso, o uso de corticosteroides deve ser criteriosamente avaliado, respeitando protocolos de dose mínima eficaz e tempo de uso reduzido.
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Referências bibliográficas
- GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Tratado de Fisiologia Médica. 14. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2021.
- SILVA, H. P.; GUIMARÃES, R. M. Fisiologia Humana. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
