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Estrutura e organização do material genético | Colunistas

Estrutura e organização do material genético | Colunistas

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Compreender a organização, a variação e a transmissão do genoma humanoé essencial para a avaliação do papel da genética na medicina. Com a disponibilização da sequência do genoma humano e da crescente conscientização do papel da variação do genoma nas doenças, torna-se possível começar a explorar o impacto dessa variação na saúde humana em uma ampla escala.

O genoma humano é composto por grandes quantidades de ácido desoxirribonucleico (DNA), o qual contém na sua estrutura a informação genética necessária para especificar todos os aspectos da embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reprodução — essencialmente todos os aspectos que fazem do ser humano um organismo funcional.

Toda célula nucleada do corpo carrega sua própria cópia do genoma humano, que contém, de acordo com as estimativas atuais, cerca de 20.000 a 50.000 genes. Os genes, que neste momento definimos simplesmente como unidades funcionais de informação genética, são codificados no DNA do genoma, organizados em várias organelas em forma de bastonete, denominadas cromossomos, no núcleo de cada célula.

A influência de genes e da genética no estado de saúde e doença é profunda, e suas raízes encontram‐se nas informações codificadas no DNA que compõe o genoma humano.  Cada espécie possui um complemento cromossômico característico (cariótipo) em termos de número, morfologia e conteúdo dos cromossomos que compõem seu genoma. Os genes estão dispostos linearmente ao longo dos cromossomos, sendo que cada gene tem uma posição precisa ou locus. Um mapa genéticoé o mapa da localização genômica dos genes e é característico de cada espécie e individual dentro da espécie.

Com exceção das células que se desenvolvem em gametas (a linhagem germinativa), todas as células que contribuem para um corpo são chamadas de células somáticas. O genoma contido no núcleo de células somáticas humanas consiste em 46 cromossomos, constituídos de 24 tipos diferentes dispostos em 23 pares. Desses 23 pares, 22 são semelhantes em homens e mulheres e são chamados de autossomos, numerados em ordem pelo seu tamanho aparente do maior até o menor. O par restante compreende os dois tipos diferentes de cromossomos sexuais: um cromossomo X e um Y no sexo masculino e dois cromossomos X no sexo feminino.

Cada cromossomo carrega um subconjunto diferente de genes dispostos linearmente ao longo do seu DNA. Os membros de um par de cromossomos (chamados de homólogos) carregam informações genéticas equivalentes; isto é, eles possuem os mesmos genes na mesma ordem. Em qualquer locusespecífico, no entanto, os homólogos tanto podem ser idênticos como podem variar ligeiramente em sequência; essas diferentes formas de um gene são chamadas de alelos.

Um membro de cada par de cromossomos é herdado do pai, e o outro, da mãe. No sexo feminino, os cromossomos sexuais, os dois cromossomos X, são igualmente indistinguíveis. No sexo masculino, no entanto, os cromossomos sexuais são diferentes. Um deles é um cromossomo X, idêntico ao X das mulheres, herdado por um homem a partir de sua mãe e transmitido às suas filhas; o outro, o cromossomo Y, é herdado do seu pai e transmitido aos seus filhos homens.

Estrutura do DNA

O DNA é uma macromolécula de ácido nucleico polimérica, composta por três tipos de unidades:

  • um açúcar de cinco carbonos, a desoxirribose;
  • uma base contendo nitrogênio;
  •  e um grupo fosfato.

As bases são de dois tipos, purinas e pirimidinas. No DNA, existem duas bases de purinas, adenina (A) e guanina (G), e duas bases de pirimidina, timina (T) e citosina (C). Os nucleotídeos, cada um composto por uma base, um fosfato e uma fração de açúcar, polimerizam‐se em longas cadeias polinucleotídicas por ligações 5’‐3’ fosfodiéster formadas entre unidades adjacentes de desoxirribose. No genoma humano, essas cadeias polinucleotídicas existem sob a forma de uma dupla hélice que pode ter centenas de milhões de nucleotídeos de comprimento, no caso dos maiores cromossomos humanos.

A estrutura anatômica do DNA carrega a informação química que possibilita a transmissão exata de informação genética de uma célula para suas células‐filhas e de uma geração para a próxima. Ao mesmo tempo, a estrutura primária de DNA especifica as sequências de aminoácidos das cadeias polipeptídicas de proteínas, assim, o DNA tem características especiais que lhe conferem essas propriedades.

O estado nativo de DNA é uma dupla hélice. A estrutura helicoidal assemelha‐se a uma escada em espiral com giro para a direita, na qual suas duas cadeias polinucleotídicas seguem em direções opostas, mantidas juntas por ligações de hidrogênio entre os pares de bases:

  • T de uma cadeia pareada com o A
  • G de uma cadeia pareado com C

A natureza específica das informações genéticas codificadas no genoma humano encontra‐se na sequência de Cs, As, Gs e Ts nas duas fitas da dupla hélice ao longo de cada um dos cromossomos, tanto do núcleo como da mitocôndria.

Devido à natureza complementar das duas fitas de DNA, o conhecimento da sequência de bases nucleotídicas de uma das fitas automaticamente possibilita determinar a sequência de bases na outra fita.

A estrutura de dupla fita das moléculas de DNA permite que elas se repliquem com precisão pela separação das duas fitas, seguida da síntese de duas novas fitas complementares, de acordo com a sequência da fita molde original. Da mesma maneira, quando necessário, a complementaridade das bases permite o reparo eficaz e correto de danos às moléculas de DNA.

Estrutura do DNA humano

A composição dos genes no genoma humano, bem como os determinantes da sua expressão, é especificada no DNA dos 46 cromossomos humanos no núcleo juntamente com o cromossomo mitocondrial. Cada cromossomo humano é constituído por um único DNA de dupla hélice contínuo; ou seja, cada cromossomo é uma molécula de DNA de dupla fita longa e o genoma nuclear consiste, por conseguinte, em 46 moléculas de DNA lineares, totalizando mais de 6 bilhões de pares de nucleotídeos.

Dentro de cada célula, o genoma é empacotado como cromatina, na qual o DNA genômico está conjugado com várias classes de proteínas especializadas. Exceto durante a divisão celular, a cromatina é distribuída por todo o núcleo e seu aspecto é relativamente homogêneo à aparência ao microscópio. Quando uma célula se divide, no entanto, o seu genoma condensa‐se, aparecendo como cromossomos microscopicamente visíveis. Os cromossomos são, então, visíveis como estruturas discretas somente nas células em divisão, embora eles mantenham a sua integridade entre as divisões celulares.

A molécula de DNA de um cromossomo existe na cromatina como um complexo com uma família de proteínas cromossômicas básicas denominadas histonas. Essa unidade fundamental interage com um grupo heterogêneo de proteínas não histonas, que estão envolvidas no estabelecimento de um ambiente espacial e funcional adequado para garantir o comportamento cromossômico normal e a expressão gênica apropriada.

Cinco tipos principais de histonas desempenham um papel crucial no empacotamento da cromatina. Aproximadamente 140 pares de bases (pb) do DNA estão associados a cada cerne das histonas, formando quase duas voltas ao redor do octâmero. Após um curto (de 20 a 60 pb) “espaçamento” no segmento de DNA, forma‐se o próximo núcleo de complexo de DNA, e assim por diante, fornecendo à cromatina a aparência de “colar de contas”.

Cada complexo de DNA com histonas centrais é chamado de nucleossomo, que é a unidade estrutural básica da cromatina, e cada um dos 46 cromossomos humanos contém várias centenas de milhares até mais de um milhão de nucleossomos.

Durante o ciclo celular os cromossomos passam por estágios ordenados de condensação e descondensação. No entanto, mesmo quando os cromossomos estão em seu estado mais descondensado, em um estágio do ciclo celular chamado de intérfase, o DNA empacotado na cromatina está substancialmente mais condensado do que estaria como uma dupla hélice natural, livre de proteínas.

Portanto, a sequência do DNA se apresenta da seguinte forma:

 Organização do genoma humano

Os cromossomos não são apenas uma coleção aleatória de diferentes tipos de genes e outras sequências de DNA. Regiões do genoma com características semelhantes tendem a ser agrupadas, e a organização funcional do genoma reflete sua organização estrutural e sequência. As consequências clínicas de anormalidades estruturais do genoma refletem a natureza específica dos genes e das sequências envolvidas. Dessa forma, as anormalidades de cromossomos ou regiões cromossômicas ricas em genes tendem a ser muito mais graves clinicamente do que defeitos de dimensões semelhantes envolvendo partes do genoma pobres em genes.

Como resultado do conhecimento adquirido a partir do Projeto Genoma Humano, evidencia-se que a organização de DNA no genoma humano é mais variada e complexa do que se pensava. Dos bilhões de pares de bases de DNA em qualquer genoma, menos de 1,5% realmente codifica proteínas. Somente cerca da metade do comprimento total linear do genoma consiste no chamado DNA de cópia única ou DNA único, isto é, o DNA cuja ordem linear de nucleotídeos específicos está representada apenas uma vez (ou no máximo algumas vezes) ao longo de todo o genoma.

O restante do genoma é composto por várias classes de DNA repetitivo e inclui o DNA cuja sequência de nucleotídeo é repetida, seja perfeitamente ou com alguma variação, centenas de milhões de vezes no genoma. Enquanto a maioria (mas não todos) dos 20.000 genes estimados no genoma codificadores de proteínas (veja o Quadro no início deste capítulo) é representada no DNA de cópia única, as sequências da fração de DNA repetitivo contribuem para manter a estrutura do cromossomo e são uma fonte importante de variação entre indivíduos diferentes; algumas dessas variações podem predispor a eventos patológicos no genoma.

 Autor(a) : Sofia Mattos – @ouisofi


O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.

Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.


Referências

MCINNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F.; NUSSBAUM, Robert. Thompson & Thompson genética médica. Elsevier Brasil, 2016.