Epidemiologia, Importância e Diagnóstico

• Hoje a causa mais frequente de insuficiência hepática aguda em países ocidentais: tem uma incidência anual estimada de 14-19 casos por 100.000
• Vale notar que a icterícia está presente somente em cerca de 30% dos casos. Inversamente, DILI causa 3 a 5% das internações por icterícia.
• Trata-se de um diagnóstico difícil: pela necessidade de exclusão de outras causas de lesão  hepática. 
• Elementos de diagnóstico: latência, resolução após a interrupção do agente, recorrência na re-exposição, probabilidade do potencial de hepatotoxicidade, e apresentação clínica.

• Em geral não há marcadores de diagnóstico específicos. Exames complementares (biópsia hepática, exames de imagem e teste de marcadores sorológicos) são úteis principalmente em excluir outras causas de lesão hepática.
• O LiverTox, o site do “National Institute of Health” (NIH) lista e descreve >1200 agentes (medicamentos, fitoterapicos, suplementos nutricionais, metais e toxinas) quanto a seu potencial de causar lesão hepática.
  Site: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/

 Agentes causadores

• Os 5 agentes mais comumente implicados em DILI são: amoxicilina-clavulanato, isoniazida, nitrofurantoína, trimetoprim-sulfametoxazol e minociclina (todos antibioticos!). Embora esses agentes estejam entre as causas mais comum de DILI, vale lembrar que são eventos raros dentro do universo de pacientes que fazem uso de tais medicamentos (e comumente indicamos os uso desses medicamentos para pacientes hepatopatas… ex. usamos TMP-SMX para profilaxia de colangite pós Kasai em atresia de vias biliares)
• Acredita-se que fatores ambientais possam afetar o risco de hepatotoxicidade, mas fatores de risco não são bem definidos, e muito provavelmente diferem e são específicos para cada agente. Exemplos ja estudados: sexo masculino e idade avançada para amoxicilina-clavulanato, e alcoolismo para isoniazida.
• Combinações específicas de agentes têm maior probabilidade de causar lesão hepática.
• Entre os 25 agentes implicados mais comumente, apenas três foram introduzidos após 2000: rosuvastatina (2003), duloxetina (2004) e telitromicina (2004).

• O papel dos ervas/fitoterápicos e suplementos dietéticos em causar lesão hepática aguda é um problema crescente, constituindo até 9% dos casos de DILI. A falta de rigorosa supervisão regulatória na preparação e comercialização desses produtos é um ponto crucial. Muitas vezes os produtos específicos implicados não são agentes únicos (sejam ervas ou suplementos).  O componente ou combinação específicos responsáveis pela lesão hepática raramente é/são óbvio(s). O fenótipo clínico de lesão hepática na maioria dos casos associado a suplementos de ervas e dietéticos é a hepatite hepatocelular aguda, que geralmente é grave, com uma alta taxa de insuficiência hepática fulminante e necessidade de transplante de fígado.
• Componentes comumente implicados são os extratos de chá verde (Camellia sinensis): embora as as concentrações de chá verde nos modelos animais de DILI são muito mais altas do que as dos suplementos comerciais implicados em causar lesões em humanos,  vale mencionar entretanto que, em um estudo controlado com placebo de extrato de chá verde para a prevenção do câncer de mama, ocorreram elevações nos níveis séricos de ALT em 6,7% dos casos vs. 0,7% dos controles.

Classificação

• A DILI é classificada em direta, idiossincrática, e indireta.
• Direta: por agentes intrinsecamente tóxicos para o fígado, com lesão é comum, previsível e dose-dependente; período de latência tipicamente curto (dentro de 1 a 5 dias após altas doses terapêuticas ou supra terapêuticas).
• Idiossincrática: por agentes tipicamente com pouca ou nenhuma toxicidade intrínseca, que raramente causam lesão hepática, com lesão imprevisível, dose independente (lesão hepatocelular, colestática ou mista).
• Indireta: pela ação/mecanismo da droga, não por propriedades tóxicas ou idiossincráticas (inerentes a droga), pode ser pela indução de uma nova condição hepática ou uma exacerbação de uma condição preexistente – exemplo, indução de hepatite imunomediada ou agravamento da hepatite viral.

Apresentação, fenótipos e características clinico-laboratoriais

• Fenótipos (diferem quanto a apresentação e histologia, com implicação no manejo): elevação assintomática de enzimas hepáticas séricas, necrose hepática aguda, síndrome de obstrução sinusoidal, hiperplasia  nodular regenerativa, acidose láctica com esteatose microvesicular, hepatite hepatocelular aguda, hepatite crônica, hepatite colestática, formas mistas de DILI, colestase acentuada com elevações mínimas de transaminases.

• O padrão mais comum de lesão hepática por hepatotoxicidade direta é a elevação de enzimas hepáticas oligo- ou assintomática. Resolve espontaneamente, com redução da dose, ou com suspensão do medicamento.
• Já quando a hepatotoxicidade direta é clinicamente aparente, mais comumente tem-se o fenótipo de necrose hepática aguda: lesão súbita, com pouca latência, em geral após a exposição a uma única dose alta ou a um aumento da dose, com  transaminases bastante elevadas, e canaliculares minimamente elevadas. Em casos graves, surgem sinais de insuficiência hepática. Histologia: necrose centrolobular ou panlobular com pouca inflamação (semelhante a hepatite isquêmica). Prognostico variável: pode recuperar rapidamente ou progredir para óbito. Drogas mais classicamente implicadas nesse tipo de fenótipo: paracetamol em altas doses, aspirina, niacina, amiodarona e quimioterapicos. Se toxicidade associada a dose alta, pode-se considerar reinicio do agente em doses mais baixas. Cogumelos venenosos (Amanita phalloides) e outras toxinas ambientais podem causar apresentação semelhante.

• A síndrome de obstrução sinusoidal – SOS (também conhecida como doença veno-oclusiva) ocorre por lesão de células endoteliais intrasinusoidais, com resultante obstrução do fluxo hepático sinusoidal. Medicamentos  mais comumente implicados são os agentes mieloablativos usados no preparao para transplante de medula ossea, como bussulfano ou ciclofosfamida, e anticorpos monoclonais, como gemtuzumabe ozogamicina. Tambem pode ser secundaria a plantas/ fitoterápicos, em particular alcaloides de pirrolizidina. Em geral 1 a 3 semanas após a exposição, podendo progredir rapidamente. Histologia: dilatação dos sinusóides e extravasamento hemácias, com necrose central (de zona 3) de hepatócitos. Manifesta-se com dor abdominal, hepatomegalia, ganho de peso, ascite, ictericia.  O defibrotide, agente antitrombótico, foi recentemente aprovado como terapia para a SOS grave com falência de órgãos, mas seu uso permanece controverso.

• A hiperplasia  nodular regenerativa geralmente se manifesta como hipertensão portal na ausencia de cirrose. Pode ser causada por longo cursos ou múltiplos ciclos de quimioterápicos (azatioprina, mercaptopurina ou tioguanina), assim como antirretrovirais nucleosídicos de primeira geração (zidovudina, estavudina ou didanosina). Mecanismo desconhecido. O medicamento deve ser suspenso.

• Outro fenotipo de hepatoxicidade direta é o de acidose láctica com esteatose microvesicular e disfunção hepática. Geralmente associado a sintomas inespecíficos de desconforto abdominal, fadiga e fraqueza, podendo progredir rapidamente com rebaixamento do nivel de consciencia, secundário a acidose láctica ou a hiperamonemia graves. O aparecimento da icterícia é tardio, e o grau de elevação de enzimáticas é variável. Na síndrome de Reye, desencadeada pela aspirina, há significante elevação de transaminases; porém, em outros casos,  pode haver padrões mistos mais leves. O tempo de início é variável de dias (como no caso da aspirina) a meses. Agentes implicados: aspirina, tetraciclina, linezolida, didanosina. Mecanismo da lesão: toxicidade mitocondrial e falha do metabolismo aeróbico. Lesões semelhantes em outros aparelhos e sistemas podem desviar a atenção da lesão hepática (neuropatia, miopatia e pancreatite). O agente responsável deve ser suspenso. Terapia de suporte: administração de infusão de glicose e na correção da acidose.

• A  lesão hepática idiossincrática mais comumente manifesta-se com fenotipo de  hepatite hepatocelular aguda. A latência varia (5 a 90 dias). Sintomas de hepatite aguda: elevação significante de ALT, aumento modesto de enzimas canaliculares. Histologia inespecífica: hepatite viral aguda (principal distúrbio no diagnóstico diferencial), que pode ter presença significativa de eosinófilos. Causa importante de insuficiência hepática aguda (até 15% dos casos). As causas mais frequentemente reportadas de lesão hepatocelular aguda idiossincrática incluem  isoniazida, nitrofurantoína e diclofenaco.
• A hepatite crônica é uma forma incomum de DILI com a persistência do uso do agente, sendo, em geral, reversível lentamente depois que o agente é suspenso. Pode acontecer meses ou anos de exposição. Pode estar associada a presença de autoanticorpos , precisando ser diferenciada de hepatite auto-imune. Agentes causais: nitrofurantoína, minociclina, hidralazina, metildopa, estatinas e fenofibrato. Uso de corticoide (dose inicial de 20 a 60 mg de prednisona) pode acelerar a recuperação, mas em geral ha resolução espontânea. Vigilância para recidiva por pelo menos 6 meses após a retirada do corticoide se esse for usado.
• A hepatite colestática é caracterizada por prurido proeminente, icterícia e elevações importantes de fosfatase alcalina. Geralmente é autolimitada,  embora possa ser  prolongada. Histologia:  lesão do ducto biliar e colestase em pequenos ductos. Causas: amoxicilina-clavulanato, cefalosporinas, terbinafina, azatioprina e temozolomida.

• Formas mistas de DILI ter prognostico mais benigno. Causas incluem antibióticos fluoroquinolona e macrólidos, fenitoína e sulfonamidas.
• Todas as formas de hepatite idiossincrática induzida por drogas podem ser acompanhadas por sinais de hipersensibilidade às drogas/características imunoalérgicas, como erupção cutânea, febre e eosinofilia. No extremo de gravidade das reações adversas à droga, temos DRESS – Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson, todas podendo ter envolvimento hepático.  Causas de DILI com características imunoalérgicas incluem alopurinol, carbamazepina, fenitoína, sulfonamidas e antibióticos macrólidos. Afrodescendentes tem risco aumentado de hepatite imunoalérgica.

• A colestase acentuada com elevações mínimas de transaminases representa  um fenótipo distinto de DILI, caracterizada por icterícia e prurido tipicamente causada pelo uso estrogênios ou contraceptivos orais por mulheres, ou pelo uso de esteróides anabolizantes por homens. Manifesta-se em  30 a 90 dias. Histologicamente: colestase, com pouca inflamação e necrose hepatocelular. Apesar de acentuada e possivelmente  prolongada, a lesão é quase sempre autolimitada. Mecanismo desconhecido.

•  A DILI indireta resulta do mecanismo de  ação do medicamento (não de hepatotoxicidade ou imunogenicidade) levando a indução ou exacerbação de uma condição hepática pré-existente/ subjacente.  Exemplos: indução ou agravamento de doença hepática gordurosa como efeito indireto de medicamentos que causam ganho de peso ou alteram perfil lipidico ou a sensibilidade à insulina; hepatite aguda diante do uso de quimioterápicos que causam uma reativação da hepatite B; agentes antirretrovirais que causam a reconstituição imune e a exacerbação da hepatite C.

• Anticorpos monoclonais podem causar hepatite hepatocelular ou mista com características imunológicas, tipicamente em 2 a 12 semanas após o início da terapia (ou após um a três ciclos), sendo a lesão hepática freqüentemente detectada durante o monitoramento de rotina. Em geral pacientes são assintomáticos, mas a hepatite pode progredir e ser grave. Uso de corticóides é geralmente recomendado. Decisão de reiniciar o agente pode ser considerada apenas se resolução for rápida, devendo ser fortemente considerada a substituição do agente.

Autor(a) : Natascha Silva Sandy – @ natascha.sandy (esse texto também está disponível na página https://novapediatria.com.br/dili/)

O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Observação: esse material foi produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido.

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Referência:

Hoofnagle JH, Björnsson ES. Drug-Induced Liver Injury – Types and Phenotypes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1396. doi: 10.1056/NEJMc1911063