O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica pouco frequente que acomete múltiplos órgãos e sistemas. Apresenta alterações da resposta imunológica, com presença de anticorpos dirigidos contra proteínas do próprio organismo. Sua evolução é crônica, caracterizada por períodos de atividade e de remissão (sem manifestações). Embora sua causa não seja conhecida admite-se que a interação de fatores genéticos, hormonais e ambientais participe do desencadeamento desta doença.
Epidemiologia
A prevalência é maior entre os asiáticos, afro-americanos, afro-caribenhos, hispano-americanos. Em contraste, é menos frequente nos negros na África.
A predominância do sexo feminino, numa relação de 9 mulheres para 1 homem, indica um efeito do hormônio estrogênio.
O início da doença ocorre entre os 16 e 55 anos em 65% dos pacientes.
A mortalidade dos pacientes com LES é cerca de 3 a 5 vezes maior do que a da população geral e está relacionada a atividade infamatória da doença, especialmente quando há acometimento renal e do sistema nervoso central (SNC).
A infecção, frequentemente associada à imunossupressão, tem sido apontada como a principal causa de óbito relacionada com o tratamento do LES, e as doenças cardiovasculares são as responsáveis pelo segundo pico da curva de mortalidade no LES.
Etiopatogenia
Fatores Genéticos:
Estudos de associação do genoma humano identificaram 30 a 40 loci em genes com polimorfismo, ou raramente mutações, que predispõem ao LES. As diferentes combinações dos defeitos dos genes podem causar respostas imunológicas e patológicas distintas, resultando em expressões clínicas diferentes.
Os fatores genéticos que conferem a maior taxa de risco (5%-25%) para o desenvolvimento do LES são as deficiências dos componentes do complemento, como Clq (importante para o clearance das células apoptóticas), C4A e B, C2 ou a presença do gene que sofreu mutação, o TREXl.
Cerca de 60% dos pacientes com LES apresentam expressão aumentada dos genes induzidos pelo IFN-a nas células do sangue periférico.
Fatores Ambientais:
As infecções podem intensificar respostas imunes indesejáveis. Os vírus, podem estimular células específicas do sistema imune. Pacientes com LES apresentam frequentemente altos títulos dos anticorpos antivírus Epstein-Barr, apresentam carga viral circulante deste vírus aumentada e produzem anticorpos antirretrovírus. Infecções por mico bactérias e tripanossoma podem induzir a formação de anticorpos anti-DNA ou mesmo os sintomas lúpus-símile, e infecções bacterianas podem induzir a ativação do LES.
Cerca de 70% dos pacientes com LES apresentam ativação da doença após exposição à luz ultravioleta.
Fatores Hormonais:
Os hormônios influenciam na incidência e na gravidade do LES: o estradiol, a testosterona, a progesterona, a deidroepiandrosterona (D HEA) e a prolactina apresentam importantes funções imunorregulatórias.
Mulheres em uso de contraceptivo oral contendo estrógeno apresentam um aumento de 50% no risco de desenvolverem LES, enquanto o início precoce da menarca (menos de 10 anos de idade) ou a administração de estradiol em mulheres na pós-menopausa dobra o risco.
Variações dos níveis plasmáticos dos hormônios sexuais podem predispor ao desenvolvimento do LES.
Anormalidades Imunológicas:
O LES é primariamente uma doença com deficiências na regulação do sistema imune. Essas anormalidades são secundárias à perda do mecanismo de autotolerância, portanto pacientes com LES não toleram seus próprios autoantígenos e, consequentemente, desenvolvem uma resposta autoimune.
Os autoantígenos que são reconhecidos pelo sistema imune estão presentes principalmente na superfície das células que estão ativadas ou em processo de apoptose. Os pacientes com LES apresentam um defeito genético na apoptose, o que resulta em programação anormal da morte celular.
Em síntese, a predisposição genética, associada aos estímulos ambientais e hormonais, facilita a exposição de autoantígenos, que são processados por células apresentadoras de antígenos e células B. Os peptídeos processados ativam células T e se ligam a receptores de células B, direcionando o processo para a produção de anticorpos patogênicos. Esses se ligam aos antígenos para formar imunocomplexos, que se depositam em órgãos-alvo. As células-alvo lesadas (glomérulos, células endoteliais, plaquetas e outras) liberam mais antígenos, que perpetuam o processo. Além disso, o mecanismo regulatório, que deveria interromper o processo e transformar a resposta imune em self (própria), não funciona adequadamente.
Quadro Clínico
Sinais e sintomas gerais ocorrem em qualquer fase da doença em 53%-77% dos casos, caracterizados por adinamia, fadiga, perda de peso, diminuição de apetite, febre, poliadenopatias, mialgia e artralgia. São inespecíficos e podem estar ligados à atividade da doença ou a fenômenos intercorrentes, como infecção ou fibromialgia.
Manifestações Musculoesqueléticas:
àConstituem as manifestações clínicas mais frequentes.
àA maioria dos pacientes com lúpus sistêmico tem poliartrite intermitente, com sintomas que podem ser discretos ou incapacitantes, e predominando nas pequenas articulações das mãos, punhos e joelhos.
àDeformidades articulares desenvolvem-se em apenas 10% dos indivíduos e são mais comuns nas mãos.Desvio ulnar dos dedos, subluxação das metacarpofalangianas é usualmente o primeiro sinal, seguindo-se dedos em pescoço de cisne, em botoeira e polegar em “Z”. Nos pés podem ocorrer hálux valgo, dedos em martelo e subluxação das metatarsofalangianas.
Manifestações Cutâneas:
àO comprometimento cutâneo no LES é bastante comum, ocorrendo em 70%-80% dos pacientes durante a evolução da doença e constituindo a manifestação inicial em cerca de 20% dos casos.
Lúpus Eritematoso Cutâneo Agudo: apresenta-se como eritema malar, lesões maculosas ou papulosas difusas e LE bolhoso, sendo que a duração dessas lesões é mais curta do que nas formas discoide e subaguda.
O rash malar ou rash em asa de borboleta refere-se a um eritema na região malar e no dorso do nariz, dando o aspecto de “asa de borboleta”, transitório ou mais persistente, geralmente poupando o sulco nasolabial. Pode ser precipitada pelo sol, e o edema local é frequente.
Outros tipos de lesões agudas são as máculas, pápulas ou placas eritematosas, algumas vezes com tonalidade violácea, que podem apresentar leve descamação.
Lúpus Eritematoso Cutâneo Subagudo: A erupção é frequentemente fotossensível, ou seja, desencadeada ou exacerbada pela exposição solar, podendo também ser induzida por pesticidas e inseticidas, por metais pesados e por outros elementos, como tabaco, alimentos, medicamentos (hidroclorotiazida, anti-histamínicos, bloqueadores de canal de cálcio, naproxeno, contraceptivos orais, estrógenos) e infecções.
Clinicamente observam-se 2 variedades: papuloescamosa e anular. Inicialmente, apresenta-se como uma pápula ou pequena placa eritematosa levemente descamativa. Na variante papuloescamosa, as lesões progridem e confluem formando placas psoriasiformes em arranjo muitas vezes reticulado; na variante anular ocorre progressão periférica das lesões, com eritema e fina descamação na borda. Ocasionalmente surgem hipopigmentação e telangiectasias no centro das lesões anulares.
Lúpus Eritematoso Cutâneo Crônico: A forma mais comum de lúpus eritematoso cutâneo crônico é o lúpus eritematoso discoide, caracterizado por lesões maculosas ou papulosas, eritematosas, bem definidas, com escamas firmes e aderentes à superfície das lesões. Os locais mais acometidos são: o couro cabeludo, o pavilhão auricular, a região torácica anterior e a porção superior dos braços.
• As lesões cutâneas são crônicas, persistentes e podem regredir deixando áreas cicatriciais discrômicas, além de telangiectasias e alopecia cicatricial.
• Alopecia é manifestação comum e pode ser difusa e localizada. A forma difusa, geralmente, acompanha os períodos de atividade inflamatória da doença, é transitória e não deixa retração cicatricial. O tipo localizado é produzido por lesões discoides no couro cabeludo, sendo por isso permanente
• Ulcerações orais, vaginais, conjuntivais ou nasofaríngeas podem ocorrer como manifestação de vasculite. Em geral são rasas, com base escura e bordas hiperemiadas, e habitualmente dolorosas. A perfuração do septo nasal é complicação rara.
Existem ainda algumas manifestações cutâneas que representam formas de apresentação de vasculite, como a púrpura palpável, a urticária, o livedo reticularis, o eritema periungueal, as ulcerações digitais ou em membros inferiores e o fenômeno de Raynaud (presente em até 50% dos pacientes). Esse ultimo, caracteriza-se por alterações vasculares (vasoconstrição e vasodilatação) que determinam mudança na coloração das extremidades (palidez, cianose e rubor), e geralmente se associa com estresse emocional ou frio.
Manifestações Hematológicas:
- Cerca de 57%-78% dos pacientes apresentam anemia em algum período da evolução da doença. São várias as causas ou mecanismos envolvidos e incluem os imunes, como hemólise, hiperesplenismo, mielofibrose, mielodisplasia e anemia aplástica, e os não imunes, como inflamação crônica, insuficiência renal, perda de sangue, deficiência nutricional, uso de medicamentos e infecção.
- Leucopenia pode estar presente em até 50% dos doentes e linfopenia, em cerca de 20% a 75%, especialmente relacionadas com a atividade inflamatória da doença.
- Trombocitopenia discreta (número de plaquetas entre 100.000/mm3 e 150.000/mm3) tem sido observada em 25% a 50% dos pacientes.
- Outra situação possível é a trombocitopenia como manifestação da Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT), síndrome grave caracterizada por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, disfunção de SNC, insuficiência renal e febre, que pode ser uma complicação do LES.
Manifestações Renais:
O envolvimento renal constitui-se ainda num dos principais determinantes da morbimortalidade nos pacientes com LES. Manifesta-se clinicamente em 50%-70% dos pacientes, mas praticamente 100% deles têm doença renal à microscopia eletrônica. Hematúria e proteinúria persistentes são os achados mais observados.
Nefrite lúpica pode cursar com síndrome nefrítica ou nefrótica, consumo de complementos, positivação do anti-DNA nativo e, nas formas mais graves, trombocitopenia e perda de função renal.
Manifestações Pulmonares:
- Acometimento pulmonar, tanto do parênquima quanto da vasculatura, da pleura e do diafragma, podem ocorrer em 50%-70% dos pacientes com LES. Dor torácica pode estar presente em até 50% dos doentes, relacionada com a inflamação da pleura, com o envolvimento muscular dos tecidos moles ou das articulações costocondrais (costocondrite). A inflamação da pleura pode causar dor torácica na ausência de atrito ou derrame pleural.
- Há 2 formas de acometimento pulmonar: a forma aguda caracterizada por inflamação alveolar e a forma crônica definida como doença pulmonar intersticial.
- A radiografia de tórax mostra infiltrado pulmonar alveolar difuso, com predomínio em bases, e cerca de metade dos pacientes apresenta derrame pleural associado. A tomografia computadorizada do tórax, o lavado broncoalveolar e o teste da difusão do monóxido de carbono podem ser necessários, pois determinam maior sensibilidade para o diagnóstico.
- A forma crônica intersticial caracteriza-se por quadro insidioso de tosse seca, dispneia progressiva, crepitações pulmonares basais e infiltrado pulmonar intersticial bibasal, melhor visibilizado na tomografia computadorizada do tórax de alta resolução.
- Hemorragia alveolar é uma manifestação pulmonar rara, porém com mortalidade entre 50% e 90%.
- Hipertensão pulmonar ocorre em até 14% em avaliação inicial e 43% no seguimento clínico dos pacientes lúpicos, tem desenvolvimento insidioso e é uma importante causa de morbidade.
Manifestações Cardiovasculares:
- O envolvimento cardiovascular em pacientes com LES inclui o pericárdio, o endocárdio, o miocárdio, as artérias coronárias e o sistema de condução, com significante morbidade e mortalidade.
- Pericardite é considerada a manifestação cardíaca mais comum em pacientes com LES. Clinicamente apresenta-se com sintomas e sinais clássicos de pericardite, dor precordial e atrito pericárdico, ou evolui de forma indolor e silenciosa. A pericardite sintomática aguda está comumente associada a derrame pericárdico.
- A miocardite clinicamente manifesta é descrita em 7%-10% dos pacientes com lúpus, sendo encontradas alterações secundárias à miocardite em até 50% das autópsias. O diagnóstico clínico baseia-se em dispneia, palpitações, febre, presença de sopros cardíacos com ritmo em galope, cardiomegalia e insuficiência cardíaca congestiva.
- As alterações valvares podem se manifestar como espessamento valvar, massas ou vegetações, regurgitação e, raramente, estenose.
- Endocardite de Libman-Sack: caracteriza-se por lesões verrucosas, localizadas especialmente nas valvas aórtica e mitral (valvas esquerdas do coração).
Manifestações Neuropsiquiátricas:
As manifestações neuropsiquiátricas podem ser primárias, ou seja, decorrentes do dano imunológico ou de tromboembolismo, ou podem ser secundárias a diversas situações clínicas a que está sujeito o paciente com uma doença sistêmica. Infecções, distúrbios metabólicos, diabetes, uso de alguns medicamentos, hipertensão arterial podem levar a síndromes neuropsiquiátricas não imunomediadas.
- As manifestações neurológicas mais comuns são cefaleia, desordens cognitivas e desordens psiquiátricas. A cefaleia é refratária a analgésicos narcóticos e pode ser do tipo enxaqueca ou tensional. As disfunções cognitivas, presentes em 20%-80% dos pacientes, podem ocorrer mesmo na ausência de doença sistêmica ativa ou de doença neurológica ou psiquiátrica maior. Entre as disfunções cognitivas destacam-se os déficits na capacidade de concentração e atenção, na memória verbal e não verbal, na produtividade verbal, na percepção viso-espacial, na velocidade psicomotora.
- Convulsão pode estar presente em 10%-20% dos pacientes, podendo ser focal ou generalizada. E um dos critérios diagnósticos do LES e não oferece dificuldade diagnóstica.
- Manifestações Gastrointestinais:
● Ocorrem em cerca de 25%-40% dos pacientes, sendo que grande parte são queixas inespecíficas, como dor abdominal, náuseas e vômitos, que podem traduzir desde uma peritonite estéril até efeitos colaterais dos medicamentos.
● O envolvimento do pâncreas ocorre em 5%-10% dos pacientes, geralmente com aumento da amilase e com quadro clínico semelhante ao observado nos doentes que não tem LES.
● Icterícia pode ser consequência da hepatite, pancreatite ou hemólise. O aumento das enzimas hepáticas também pode ser causado pelo uso de medicamentos anti-inflamatórios não hormonais, sendo rara a vasculite hepática.
Manifestações Oculares:
● A ceratoconjuntivite seca é a manifestação ocular mais comum em pacientes com LES.
LES induzido por medicamento:
● As manifestações clínicas surgem após a administração de medicamentos, sendo hidralazina e procainamida os mais frequentemente envolvidos.
● O processo de indução de auto-imunidade pelas drogas, e o fenômeno geralmente é interpretado como uma inapropriada ativação do sistema imunitário. Entre as diversas teorias propostas, as mais aceitas são: a inibição da metilação do ácido desoxirribonucléico (DNA) por algumas drogas, o que permitiria a ativação das células T; a oxidação de certas substâncias pelos monócitos, gerando metabólitos ativos que ocasionariam ativação das células apresentadoras de antígenos e/ou a interferência dos metabólitos de determinadas drogas com a tolerância do sistema imune.
● Os sintomas podem ser semelhantes aos de LES, havendo comprometimento cutâneo, musculoesquelético, sintomas constitucionais e serosites. Raramente ocorrem alterações hematológicas graves, acometimento neuropsiquiátrico ou renal. Caracteriza-se pela presença de anticorpos anti-histona.
● As manifestações desaparecem com a retirada do fármaco desencadeante. O tratamento envolve uso de medicamentos para o controle dos sintomas, como analgésicos comuns e antiinflamatórios não esteroides (AINES) e, em casos refratários, glicocorticoides, como a
prednisona em dose de 0,5 mg/kg/dia até a resolução do quadro clínico.
Diagnóstico:
O diagnóstico do LES baseia-se na presença de manifestações clínicas características e de exames laboratoriais, sendo estabelecido a partir da presença de pelo menos 4 dos 11 critérios de classifcação, em qualquer momento da vida dos pacientes, propostos pelo American College of Rheumatology (ACR):
1. Eritema malar: eritema fixo, plano ou elevado nas eminências malares, tendendo a poupar
a região nasolabial.
2. Lesão discoide: lesão eritematosa, infiltrada, com escamas queratóticas aderidas e tampões
foliculares, que evolui com cicatriz atrófica e discromia.
3. Fotossensibilidade: eritema cutâneo resultante de reação incomum ao sol, por história do
paciente ou observação do médico.
4. Úlcera oral: ulceração oral ou nasofaríngea, geralmente não dolorosa, observada pelo médico.
5. Artrite: artrite não erosiva envolvendo 2 ou mais articulações periféricas, caracterizada por dor à palpação, edema ou derrame.
6. Serosite: a) pleurite – história convincente de dor pleurítica ou atrito auscultado pelo médico ou evidência de derrame pleural; ou b) pericardite documentada por eletrocardiografa ou atrito ou evidência de derrame pericárdico.
7. Alteração renal: a) proteinúria persistente de mais de 0,5 g/dia ou acima de 3+ (+++) se não quantificada; ou b) cilindros celulares: podem ser hemáticos, granulares, tubulares ou mistos.
8. Alteração neurológica: a) convulsão: na ausência de fármacos implicados ou alterações metabólicas conhecidas (por exemplo, uremia, cetoacidose, distúrbios hidroeletrolíticos); ou b) psicose: na ausência de fármacos implicados ou alterações metabólicas conhecidas (por exemplo, uremia, cetoacidose, distúrbios hidroeletrolíticos).
9. Alterações hematológicas: a) anemia hemolítica com reticulocitose; ou b) leucopenia de menos de 4.000/mm3 em duas ou mais ocasiões; ou c) linfopenia de menos de 1.500/mm3 em duas ou mais ocasiões; ou d) trombocitopenia de menos de 100.000/mm3 na ausência de uso de fármacos causadores.
10. Alterações imunológicas:
a) presença de anti-DNA nativo.
b) presença de anti-Sm.
c) achados positivos de anticorpos antifosfolipídios baseados em concentração sérica anormal de anticardiolipina IgG ou IgM, em teste positivo para anticoagulante lúpico, usando teste-padrão ou em VDRL falsopositivo, por pelo menos 6 meses e confirmado por FTA-Abs negativo.
11. Anticorpo antinuclear (FAN): título anormal de FAN por imunofluorescência ou método equivalente em qualquer momento, na ausência de fármacos sabidamente associados ao lúpus induzido por fármacos.
Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC) à publicou nova proposição para critérios de classificação de pacientes com lúpus, onde para um indivíduo ser classificado como portador de lúpus é necessário o preenchimento de pelo menos 4 critérios, incluindo pelo menos 1 clínico (dentre 11) e 1 imunológico (dentre 6), ou deve ter nefrite confirmada por biópsia na presença de fator antinuclear positivo ou anticorpo anti-DNA nativo positivo.
Diagnóstico Laboratorial:
àEntre os achados laboratoriais gerais podemos observar anemia normocrômica normocítica relacionada com a doença crônica, anemia hemolítica com teste de Coombs positivo e reticulocitose, leucopenia, plaquetopenia, alterações do sedimento urinário como proteinúria, hematúria e cilindrúria, aumento das escórias renais.
àAs análises da urina são muito importantes para determinar o envolvimento renal, tanto para o diagnóstico de LES quanto durante o acompanhamento.
Tratamento:
Tratamento não medicamentoso:
O tratamento do LES envolve inicialmente medidas gerais, tais como:
Tratamento medicamentoso:
O tratamento medicamentoso é individualizado e dependente dos sistemas acometidos e gravidade das manifestações.
Independentemente do órgão ou sistema afetado, o uso contínuo de antimaláricos como 4 mg/kg/ dia de difosfato de cloroquina ou 6 mg/kg/dia de sulfato de hidroxicloroquina é indicado com a finalidade de reduzir atividade da doença e tentar poupar o uso de corticoide. 8º’126 A manutenção da medicação em pacientes controlados reduz a possibilidade de novo surto de atividade. Melhora do perfil lipídico, principalmente diminuição do colesterol LDL, melhora da glicemia e redução do risco de trombose são benefícios adicionais atribuídos ao uso de antimaláricos.
Além dos antimaláricos, o corticoide é a classe de medicamentos mais utilizada no tratamento. A dose indicada varia de acordo com a gravidade da manifestação. Devido aos múltiplos efeitos colaterais, o corticoide deve ser utilizado na dose efetiva para o controle da atividade da doença, e, assim que possível, deve haver redução gradual da mesma.
Nos pacientes que não conseguem atingir uma dose de manutenção< 7,5 mg/dia, está indicada a associação de outro medicamento para poupar corticoide. Entre esses, além dos antimaláricos já mencionados, indica-se a azatioprina, metotrexato (MTX) ou ciclosporina, na manifestação cutânea, hematológica e na vasculite.
Novas alternativas para o tratamento de pacientes com LES não responsivo à outras terapias têm sido estudadas, especialmente medicamentos imunobiológicos. O belimumabe foi aprovado pelas agências regulatórias para uso na prática clínica. Trata-se de um anticorpo monoclonal cujo mecanismo de ação se dá pela ligação ao BLyS solúvel, impedindo sua maturação, diferenciação e sobrevida. É indicado, particularmente, nos quadros musculoesqueléticos ou cutâneos, que mesmo em uso de antimalárico associado a doses baixas de corticoide e falha de pelo menos dois imunossupressores utilizados em doses
adequadas por 3 a 6 meses.
Outro imunobiológico atualmente empregado, em pacientes com doença grave e refratária, é o rituximabe.
Essa droga é um anticorpo monoclonal quimérico que desencadeia a depleção de linfócitos B. Utiliza-se, geralmente, em ciclos com dose total de 1.000 mg intravenoso, tendo cada aplicação o intervalo de 2 semanas. Os ciclos são repetidos a cada 6 meses.
Tratamentos Específicos:
àManifestação cutânea: Considerando a radiação UV como principal causadora de fotossensibilidade e desencadeante das lesões de pele, protetores solares com fator de proteção solar (FPS) de 15 até 30. Nas lesões localizadas, está indicada terapia tópica com corticoide de baixa ou média potência na face e áreas de flexão. Em lesões mais hipertróficas, está indicado corticoide alta potência associado ao ácido salicílico para obtenção de efeito ceratolitico.
àManifestação Hematológica: O tratamento de escolha da anemia hemolítica autoimune é feito com prednisona em dose alta (1mg/kg/dia), por 4 a 6 semanas com posterior redução. Também pode ser utilizada a pulsoterapia venosa com uso de metilprednisolona por 3 dias seguidos.
A pulsoterapia com metilprednisolona deve ser indicada para casos graves, em que se requer resposta mais rápida, e a manutenção é feita com prednisona por via oral em dose baixa. Nos casos refratários à corticoterapia, ou se forem necessárias altas dose de manutenção, pode-se associar imunossupressores, com azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclosfamida ou danazol.
àManifestação Articular: As artrites agudas, quando não acompanhadas de comprometimento sistêmico, podem ser tratadas com anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), desde que não sejam contraindicados. Caso não haja melhora, pode-se substituir ou associar prednisona em dose baixa. Nas artrites com evolução crônica ou com recidivas frequentes, está indicado o uso de antimalárico. Nos casos não responsivos ou em que os antimaláricos sejam contraindicados, pode-se associar metotrexato.
Autor (a): Lanna do Carmo Carvalho
Referências:
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Observação: material produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar junto com estudantes de medicina e ligas acadêmicas de todo Brasil. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido. Eventualmente, esses materiais podem passar por atualização.
Novidade: temos colunas sendo produzidas por Experts da Sanar, médicos conceituados em suas áreas de atuação e coordenadores da Sanar Pós.
