1. O que são as glândulas paratireoides? Para que servem?
As glândulas paratireoides são pequenas glândulas situadas nos polos superior e inferior das bordas posteriores dos lobos laterais da glândula tireoide. Histologicamente, consistem, sobretudo, em células principais com uma cápsula fina de tecido conjuntivo, na qual divide a glândula em lóbulos.
Essas células principais sintetizam e secretam o paratormônio (PTH), um hormônio polipeptídico que desempenha uma função importante na remodelagem óssea e na homeostasia do cálcio (), além de participar na excreção renal de fosfato e na ativação da vitamina D, que colabora com o processo de absorção intestinal de e facilita a reabsorção de mediada pelo PTH nos túbulos renais distais, bem como suprime a síntese e a liberação de PTH pela glândula paratireoide, integrando o sistema de retroalimentação negativa, juntamente com as concentrações plasmáticas de .
2. Doenças da Paratireoide
As
anormalidades das glândulas paratireoides incluem tanto hiperfuncionamento,
quanto hipofuncionamento. Os tumores nessas estruturas, geralmente chamam maior
atenção clínica devido à secreção excessiva de PTH do que dos efeitos de massa.
Dentre as
principais, temos:
2.1. Hiperparatireoidismo
O
hiperparatireoidismo ocorre em duas formas principais, primária e secundária,
e, mais raramente, terciária.
A primeira
condição representa uma produção exacerbada autônoma e espontânea de PTH,
enquanto as duas últimas formas ocorrem tipicamente como fenômenos secundários
em indivíduos com insuficiência renal crônica.
2.1.1.
Hiperparatireoidismo
Primário
O hiperparatireoidismo
primário é um dos distúrbios endócrinos mais recorrentes e uma importante causa
de hipercalcemia. Geralmente acomete adultos, sendo mais comum em mulheres do
que em homens.
A causa mais
comum de tal patologia é um adenoma paratireoidiano solitário que surge na
condição esporádica, ou seja, não familiar. No entanto, as síndromes
familiares, mesmo que estejam em um segundo lugar distante, forneceram
informações sobre a patogenia do hiperparatireoidismo primário. As síndromes
genéticas associadas ao hiperparatireoidismo primário familiar incluem:
- Neoplasia endócrina múltipla-1 (MEN-1): o gene MEN-1 é um gene supressor de tumor inativado em uma variedade de lesões paratireoidianas relacionadas com MEN-1, inclusive adenomas e hiperplasia paratireoidianas. Além dos casos familiares, as mutações em MEN-1 também foram descritas em tumores paratireoidianos esporádicos.
- Neoplasia endócrina múltipla-2 (MEN-2): A síndrome MEN-2 é causada por mutações ativadoras no receptor tirosina cinase, RET. O hiperparatireoidismo primário ocorre como um componente da MEN-2A. Mutações em RET não foram descritas nas lesões paratireoidianas esporádicas fora do contexto da MEN-2.
- Hipercalcemia hipocalciúrica familiar é um distúrbio autossômico dominante caracterizado pela função paratireoidiana acentuada devido à diminuição da sensibilidade ao cálcio extracelular. A causa primária desse distúrbio são mutações inativadoras no gene receptor sensível ao cálcio.
A maioria dos
adenomas paratireoidianos esporádicos são monoclonais, o que segure que são
verdadeiras neoplasias. Entre os adenomas esporádicos, existem dois defeitos
moleculares, que têm papel estabelecido na patogenia: a inversão do gene da
ciclina D1, que é o maior regulador do ciclo celular, e tal alteração tem
como consequência uma superexpressão da proteína ciclina D1, forçando a célula
a se proliferar, em decorrência da ação de um elemento regulatório da sequência
flanqueadora 5’ do gene do PTH que está adjacente ao gene da ciclina D1 pós
inversão; e mutações em MEN-1.
O
hiperparatireoidismo primário pode ser assintomático e identificado após um
perfil químico de rotina, ou associado às manifestações clínicas clássicas do
hiperparatireoidismo primário.
O
hiperparatireoidismo assintomático é frequentemente detectado precocemente, em
decorrência da rotineira avaliação dos níveis séricos de cálcio no momento da
preparação da maioria dos pacientes que necessitam de testes sanguíneos, uma
vez que a hipercalcemia assintomática é a manifestação mais comum do
hiperparatireoidismo primário. Associado a isso, com a finalidade de
diagnóstico diferencial, há avaliação dos níveis séricos de PTH, que,
possivelmente, estão inapropriadamente elevados em casos de
hiperparatireoidismo primário.
Em casos de
hiperparatireoidismo primário sintomático, os sinais e sintomas refletem os
efeitos combinados da secreção aumentada de PTH e da hipercalcemia, ou seja,
dores ósseas, nefrolitíase (pedras renais); distúrbios gastrointestinais, incluindo
constipação, náusea, úlceras pépticas, pancreatite e cálculos biliares; alterações
no sistema nervoso central, incluindo depressão, letargia e ataques eventuais;
anormalidades neuromusculares e manifestações cardíacas, incluindo
calcificações da válvula aórtica ou mitral, ou ambos.
2.1.2.
Hiperparatireoidismo
secundário
O hiperparatireoidismo secundário é causado por qualquer condição que dê origem à hipocalcemia crônica, a qual, por sua vez, leva à superatividade compensatória das glândulas paratireoidianas. Com mais frequência, trata-se de uma complicação que ocorre em pacientes com insuficiência renal crônica.
No estágio inicial da insuficiência renal, a redução dos níveis plasmáticos de vitamina D e a diminuição do cálcio ionizado contribuem pra uma maior síntese e secreção de PTH. À medida que a doença renal evolui, a expressão dos receptores de vitamina D e de nas glândulas paratireoides diminui, o que leva essas glândulas a se tornarem mais resistentes à regulação da liberação de PTH por retroalimentação negativa da vitamina D e do .
Por conseguinte, para qualquer aumento do nível plasmático de , a inibição da secreção de PTH é menos eficiente. Em consequência disso, há um desvio do ponto de ajusto do para o hiperparatireoidismo secundário.
Além disso, a
insuficiência renal crônica também está associada à excreção diminuída de
fosfato, que por sua vez, resulta em hiperfosfatemia. Os níveis elevados de
fosfato deprimem diretamente os níveis de cálcio e, portanto, estimulam a
atividade da glândula paratireoide.
As características clínicas do hiperparatireoidismo secundário são geralmente representadas pelos sintomas da falência renal crônica. As anormalidades ósseas e outras alterações associadas ao excesso de PTH são, em geral, menos graves do que aquelas vistas no hiperparatireoidismo primário.
A calcificação vascular associada ao hiperparatireoidismo secundário pode, em algumas ocasiões, resultar em danos isquêmicos significativos na pele e em outros órgãos, um processo algumas vezes denominado de calcifilaxia.
Os pacientes
com hiperparatireoidismo secundário frequentemente respondem à suplementação
alimentar de vitamina D, assim como os ligantes de fosfato.
Em uma
minoria de pacientes, a atividade paratireoidiana pode se tornar autônoma e
excessiva, um processo que algumas vezes é chamado de hiperparatireoidismo
terciário. Uma paratireoidectomia pode ser necessária para controlar o
hiperparatireoidismo em tais pacientes.
2.2.
Hipoparatireoidismo
O
Hipoparatireoidismo é mais comum do que o hiperparatireoidismo. Essa patologia
adquirida é quase sempre uma consequência inadvertida da cirurgia, ocorrendo a
partir da remoção negligente de todas as glândulas paratireoidianas durante a
tireoidectomia – excisão das glândulas paratireoidianas na crença errônea de
que são linfonodos durante a dissecação radical no pescoço ou remoção de uma
parte muito grande de tecido paratireoidiano no tratamento do
hiperparatireoidismo primário; bem como, existem diversas causas genéticas de
hipoparatireoidismo, como por exemplo:
- Hipoparatireoidismo autoimune é conhecido como uma síndrome poliendócrina autoimune do tipo 1 (ASP1) e é causada por mutações no gene regulador autoimune (AIRE);
- Hipoparatireoidismo autossômico dominante é causado por mutações de ganho-de-função no gene do receptor sensível a cálcio (CASR), cuja atividade inapropriada suprime o PTH, resultando em hipocalcemia e hipercalciúria;
- Hipoparatireoidismo isolado familiar (FIH) é uma condição rara com padrões de herança tanto autossômica dominante quanto autossômico recessiva. A FIH autossômica dominante é causada pela mutação no gene que codifica o peptídeo precursor do PTH, enquanto a recessiva é causada por mutações de perda-de-função no gene do fator de transcrição células gliais ausentes-2 (GMC-2), o qual é essencial para o desenvolvimento da paratireoide;
- Ausência congênita de glândulas paratireoides pode ocorrer associada com outras malformações, como por exemplo a displasia tímica e defeitos cardiovasculares, ou como um componente da síndrome de deleção do 22q11 – Síndrome de DiGeorge.
As principais
manifestações clínicas do hipoparatireoidismo estão correlacionadas com a
cronicidade da hipocalemia e sua gravidade, dentre as quais pode-se evidenciar:
a tetania – o marco da hipocalcemia -, que é caracterizada por
irritabilidade neuromuscular, resultando da concentração sérica do cálcio
ionizado diminuída; as alterações do estado mental, que incluem
instabilidade emocional, ansiedade e depressão, estresse confusional,
alucinações e psicose franca; manifestações intracraniana, na qual
incluem calcificações do gânglio, distúrbios de movimentos semelhantes à doença
de Parkinson e pressão intracraniana aumentada com papiledema resultante; doença
ocular, com calcificação das lentes e formação de catarata; manifestações
cardiovasculares, com defeito de condução que produz um prolongamento
característico do intervalo QT no eletrocardiograma; anormalidades dentárias
que ocorrem quando a hipocalcemia está presente previamente durante o
desenvolvimento.
2.3.
Pseudo-hipoparatireoidismo
Também
chamado de hipoparatireoidismo “não real”, o pseudo-hipoparatireoidismo não é
causado por níveis diminuídos de PTH, mas sim por uma resposta anormal ao PTH,
em decorrência de um defeito congênito da proteína G associada ao PTHR1.
Em uma forma de pseudo-hipoparatireoidismo, há uma resistência multi-hormonal do órgão alvo ao hormônio tireoestimulante (TSH) e hormônio folículo-estimulante (FSH)/hormônio luteinizante (LH), além do PTH. Todos esses hormônios sinalizam através de segundos mensageiros disparados pela proteína G, e o distúrbio resulta de defeitos genéticos nesta via.
A resistência ao PTH é a manifestação clínica mais óbvia, apresentando-se como hipocalcemia, hiperfosfatemia e PTH circulante elevado. A resistência ao TSH é geralmente branda, enquanto a resistência ao FSH/LH se manifesta como hipogonadismo hipergonadotrópico em mulheres.
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Autor: Rhyan Coelho, Estudante de Medicina
Instagram: @rhyan_coelho
