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Puberdade precoce: Como reconhecer e investigar | Colunistas

Puberdade precoce: Como reconhecer e investigar | Colunistas

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Afinal, o que é a puberdade?

Puberdade pode ser definida como o período de transição entre a infância e a vida adulta, quando aparecem os caracteres sexuais secundários e ocorre a maturação da função reprodutiva, o crescimento estatural e as mudanças psicológicas (2).

Ela se inicia a partir da gonadarca, ou seja, do aumento de amplitude e da frequência dos pulsos do Hormônio Secretor de Gonadotrofinas (GnRH). Esse é transportado do núcleo arqueado hipotalâmico para a hipófise anterior e estimula a secreção do Hormônio Luteinizante (LH) e do Hormônio Folículo-Estimulante (FSH), os quais exercem influência sobre as gônadas. Assim é o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG) (1,3).

Tem-se como referência que o processo puberal é iniciado entre os 8 e os 13 anos nas meninas e entre 9 e 14 anos nos meninos. No sexo masculino, o primeiro sinal é o aumento do volume testicular a partir de 4 ml ou 2,5 cm no maior diâmetro. Já no sexo feminino, apesar de o primeiro sinal ser o aumento da velocidade de crescimento, é o desenvolvimento das mamas (telarca) o aspecto normalmente notado (1,2,3).

Além da gonadarca, existe também a adrenarca, um evento fisiológico independente, em geral paralelo ou pouco anterior à primeira, porém que, sozinho, não caracteriza a puberdade. Ela decorre do aumento da produção de andrógenos de origem adrenal e gera o aparecimento de pelos pubianos (pubarca) e axilares (axilarca), além de acne e odor axilar (1).

Quando podemos afirmar que existe puberdade precoce?

A puberdade precoce ocorre quando o aparecimento dos caracteres sexuais secundários se dá antes dos 8 anos no sexo feminino ou antes dos 9 anos no sexo masculino. Contudo, o critério cronológico não pode ser o único empregado (2,3).

Além dele, é importante avaliar a velocidade de progressão dos estágios puberais de Marshall e Tanner (utilizados para acompanhar o desenvolvimento da puberdade, Figuras 1 e 2), o qual deve ser de, no mínimo, 6 meses (1,3).

UFRGS. O que é puberdade precoce e como deve ser feita a investigação?. TelessaúdeRS. Disponível em: <https://www.ufrgs.br/
telessauders/perguntas/puberdade-precoce/
>. Acesso em: 26 jul. 2020.

Os eventos da puberdade também possuem uma ordem de ocorrência e quando essa não é seguida (por exemplo, quando a menarca ocorre antes da telarca), a puberdade pode ser considerada patológica (1).

Outra questão é que os hormônios esteroides possuem grande influência sobre a maturação óssea, fechamento das epífises e aquisição de massa óssea; dessa forma, é importante investigar quando houver maturação óssea desproporcional à aceleração do crescimento linear (1,3).

E como ela é causada?

De acordo com suas causas, a puberdade precoce pode ser dividida em central (também chamada de puberdade dependente de gonadotrofinas ou verdadeira) e periférica (independente de gonadotrofinas ou pseudopuberdade) (2).

Vale destacar que, além dessas duas formas antes citadas, pode haver também o desenvolvimento de manifestações puberais isoladas (telarca isolada, sangramento vaginal pré-puberal precoce), classificadas como desenvolvimento prematuro benigno (2,3).

Contudo, voltando para o subtipo central da puberdade precoce, o que ocorre é uma ativação prematura do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, gerando a produção de esteroides dependentes do estímulo de LH e FSH. O padrão de desenvolvimento puberal fisiológico é mimetizado, porém em idade incorreta. Dessa forma, os caracteres sexuais são adequados ao sexo gonadal do paciente (padrão isossexual) (1,2).

Em oposição à primeira, na modalidade periférica, há uma produção autônoma de esteroides sexuais pelas suprarrenais ou gônadas, independente do controle e modulação do eixo HHG. Por esse motivo, ela é subclassificada em isossexual e heterossexual (virilização de meninas e feminização de meninos), a depender do tipo de produção hormonal. Ela também pode alterar a ordem de aparecimento dos caracteres secundários (1,2).

Tanto no tipo isossexual quanto heterossexual, as concentrações elevadas de esteróides sexuais causam aceleração da velocidade de crescimento e também da maturação óssea, gerando fechamento precoce das epífises e podendo comprometer a altura final (2).

Quais são as principais condições associadas?

É importante salientar que, em meninas, a Puberdade Precoce Central (PPC) é idiopática em 95% dos casos, caracterizada por ausência de lesões neurológicas, podendo ser esporádica ou familial. Ao mesmo tempo, nos meninos, o quadro está associado a alterações da região hipotálamo-hipofisária em cerca de 60% das vezes (1,2).

Dentro dessas alterações, os tumores representam um total de 50% dos casos, sendo mais comuns os hamartomas (que na verdade são malformações congênitas benignas causadas pela desorganização do tecido nervoso, inclusive contendo células produtoras de GnRH), gliomas de vias ópticas (que estão associados à neurofibromatose), ependimomas, astrocitomas e teratomas. Os estudos têm demonstrado que essas lesões secretam em excesso o fator hipotalâmico que estimula a produção de gonadotrofinas hipofisárias (2,3).

Além das já citadas, existem outras anormalidades do Sistema Nervoso Central (SNC) causadoras de PPC, como algumas malformações (hidrocefalia, cisto aracnoide), infecções ou inflamações intracranianas e radioterapia prévia (1).

Falando agora sobre a Puberdade Precoce Periférica (PPP), suas principais etiologias são de origem adrenal e gonadal. Dentro do primeiro grupo, merecem destaque a Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) e os Tumores Adrenocorticais (3).

Na HAC, a deficiência parcial ou total de enzimas do metabolismo do cortisol e aldosterona (que, em 95% dos casos, é a 21-hidroxilase) causam estímulo constante pelo ACTH (por isso a hiperplasia) e desvio de seus precursores para a produção de andrógenos, os quais podem gerar virilização da genitália de pacientes com cariótipo 46 XX, macrogenitossomia ao nascimento no sexo masculino, aumento de clitóris ou pênis em período pós-natal, pubarca precoce, aumento da massa muscular e da velocidade de crescimento com fechamento precoce das epífises, tudo a depender do subtipo da HAC apresentada (2).

Já os tumores de suprarrenal produtores de androgênios são raros, visto que representam apenas 0,2% dos tumores da infância, e têm os carcinomas como tipo mais recorrente. Eles, muitas vezes, estão associados a síndromes genéticas e têm como característica a virilização, sendo suas manifestações clínicas dependentes da quantidade de hormônios produzidos, sem guardar relação com o grau de malignidade (1,3).

Dentro dos tumores gonadais, primeiro iremos abordar os testiculares, categoria na qual os tumores de células de Leydig representam de 1% a 3% dos casos e suas manifestações clínicas incluem puberdade precoce e aumento unilateral do testículo. Em dosagens laboratoriais, a testosterona encontra-se muito aumentada, enquanto as gonadotrofinas possuem valores pré-puberais ou suprimidos (2).

Como causas de puberdade precoce com estrogenização, é importante citarmos os tumores ovarianos e os cistos foliculares autônomos. No primeiro caso, temos os raros tumores de células da granulosa e os produtores de androgênios, os quais muitas vezes cursam clinicamente com dor abdominal e possuem altos níveis de estradiol, seguidos por valores suprimidos de gonadotrofinas. Enquanto isso, os cistos foliculares autônomos são reconhecidos por uma produção transitória de estradiol, levando à telarca ou sangramento vaginal por supressão (1,2).

A testotoxicose, também chamada de puberdade precoce familial limitada ao sexo masculino, é uma condição genética autossômica dominante que entre os 2 e 4 anos de idade leva a sinais de puberdade, virilização acelerada, velocidade de crescimento exacerbada e fechamento precoce de epífises com baixa estatura final. Os valores de testosterona são altos, com concentrações basais de gonadotrofinas (1,2).

A síndrome de McCune-Albright, assim como a testotoxicose, é uma causa monogênica de precocidade sexual, contudo, não causa virilização, e sim estrogenização, pois apresenta como tríade clássica puberdade precoce isossexual de origem ovariana, displasia poliostótica e manchas café-com-leite. Por ser uma condição heterogênea, apresenta um grande percentual de manifestações incompletas e atípicas.

A puberdade precoce independe do estímulo gonadotrófico, podendo ser diagnosticada em meninas com menos de 2 anos. A ordem de aparecimento dos eventos não é respeitada (a menarca pode preceder o desenvolvimento mamário, por exemplo) e cistos ovarianos por hiperatividade folicular costumam ser identificados na ultrassonografia (2).

Como deve ser feita a investigação?

O primeiro passo, como de costume, se trata da história clínica. É importante destrincharmos a idade e a ordem de aparecimento dos caracteres, assim como a sua velocidade de progressão. Se possível, questionar sobre a velocidade de crescimento anterior e após o início do processo (1,3).

Em seguida, devemos perguntar sobre a história pregressa: idade gestacional, peso ao nascimento (sabe-se que os prematuros e PIG são mais propensos a precocidade sexual), condições de nascimento, traumatismos e infecções prévias, ingestão acidental de medicamentos, uso de estrógenos ou andrógenos tópicos, tanto pelos pacientes como por familiares (que podem ser causadores de PPP) (1,3).

Devido à associação já vista da PPC com alterações do SNC, é importante pesquisar com cuidado sintomas que possam indicar acometimento dessa região, como cefaleia, alterações visuais, convulsões, mudanças de personalidade e alterações de apetite (1,3).

A família também é investigada através de perguntas sobre a idade da menarca materna, a idade e evolução puberal paterna e de familiares próximos, assim como sobre a idade dos pais para cálculo do alvo genético familiar (1,3).

Durante o exame físico, devemos dar ênfase na busca por caracteres sexuais secundários, incluindo a medida de testículos (e também de assimetria e nodulações) nos meninos e o desenvolvimento das mamas nas meninas. Os pelos pubianos devem ser avaliados em ambos os sexos. O desenvolvimento puberal deve ser classificado de acordo com a escala de Tanner (1,2,3).

A pesquisa de oleosidade na pele, acne, odor e pelos axilares pode ser útil para avaliar a ação androgênica. Ainda na pele, a presença das manchas café-com-leite corrobora com diagnósticos como neurofibromatose e síndrome de McCune-Albright. A palpação abdominal deve ser feita para buscar tumores abdominais. (1).

Altura e peso precisam ser aferidos e avaliados de acordo com as curvas adequadas para cálculo da idade estrutural e do desvio-padrão da estatura em relação à idade óssea (1,2).

Pensando, então, nos exames complementares, a radiografia de mão e punho para avaliação de idade óssea e cálculo de previsão da estatura final é um importante índice na avaliação de todas as crianças com puberdade precoce (1,3).

Após o diagnóstico de puberdade precoce (o qual é essencialmente clínico), é preciso avaliar se existe ou não ativação do eixo HHG. Assim, é feita a dosagem de LH basal, que, quando > 0,6U/L (valor de referência para o método imunofluorométrico), é suficiente para confirmar que existe dependência de gonadotrofinas (1,2).

Caso contrário, é necessário fazer um teste de estímulo com GnRH, administrado na dose de 100 µg por via endovenosa, e são feitas dosagens de LH e FSH nos tempos de 0, 15, 30 e 60 minutos. LH > 9,6U/L em meninos e > 6,9U/L em meninas assegura que a puberdade precoce é de etiologia central (1,2).

Nesse caso, é necessário solicitar uma ressonância magnética para verificar a presença de anormalidades no SNC. Contudo, se for provado que o eixo HHG está suprimido, os exames a serem pedidos variam de acordo com o sexo: em meninas, ultrassonografia pélvica, TSH e cintilografia óssea (na suspeita de Síndrome de McCune-Albright); nos meninos, ultrassonografia testicular, hCG, estradiol (1).

Caso haja sinais de androgenização, em ambos os sexos se faz necessária a dosagem de precursores androgênicos suprarrenais (por exemplo, a 17 OH-progesterona ou androstenediona) (1,2).

Autora Heloísa Sanders, Estudante de Medicina.

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