Pediatria

Resumo: aspectos importantes sobre a doença de kawasaki | Ligas

Resumo: aspectos importantes sobre a doença de kawasaki | Ligas

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1.Conceito:

A Doença de Kawasaki (DK) é uma vasculite aguda e multissistêmica que compromete vasos de médio calibre,com predileção pelas artérias coronárias, e de etiologia desconhecida. Foi descrita pela primeira vez em 1967 por Tomisaku Kawasaki, que acreditava se tratar de uma doença  doença benigna, autolimitada, que não deixava sequelas, a qual chamou de síndrome do linfonodo mucocutâneo. Porém, a ocorrência, anos depois, de dezenas de mortes de crianças menores de 2 anos com DK, apontou a severidade da doença.

2.Epidemiologia:

É mais frequente em crianças, principalmente de idade menor que 5 anos (85% dos casos) e abaixo dos dois anos de idade (50%), sendo pouco frequente em pacientes com menos de seis meses ou mais de oito anos – idades em que, caso ocorra a doença, há maior risco de formação de aneurismas coronarianos – podendo também ocorrer em adultos. Possui leve predomínio no sexo masculino, podendo acometer qualquer etnia, mas é mais prevalente em asiáticos, e pelo fato de ter ocorrência mundial, sua prevalência da localização geográfica – no caso da América do sul, foi relatada uma incidência anual de 3/100.000. É considerada a  principal causa de cardiopatia adquirida e infarto agudo do miocárdio em países como Estados Unidos e Japão, e em países em desenvolvimento é a segunda causa, atrás apenas da febre reumática. É descrito que a lesão coronariana ocorre em 25% dos pacientes de DK não tratados, fato faz com que, embora a DK seja incomum, suas sequelas coronárias tem um grande impacto nos cuidados de saúde pediátricos. Em relação a hereditariedade, a literatura traz que a incidência do segundo caso da doença um ano depois do primeiro, na mesma família, é significativamente mais alta do que na população geral, e que o risco de ocorrência em gêmeos é de 13%. Esses são fatores que sugerem que a predisposição genética em associação com exposição a agentes etiológicos e ambientais são importantes na etiopatogenia da doença.

3. Fisiopatologia:

A etiologia da doença é desconhecida. A teoria hoje proposta tem como base a ocorrência de uma  resposta imune patológica desencadeada por agentes ambientais ou infecciosos em indivíduos geneticamente predispostos – a literatura traz várias associações com agentes virais e bacterianos, o que prenuncia sua etiologia infecciosa, porém até o momento nenhum agente causal foi descoberto. As células do sistema imunológico estariam hiperativas, principalmente as células T, produzindo um excesso de citocinas, que levaria a um desequilíbrio e seria a causa do dano celular, assim como da posterior reconstrução tecidual. Estudos já observaram os seguintes fatores: 1) a ativação das células B e T está associada ao aumento das citocinas pró-inflamatórias, incluindo o fator de necrose tumoral, interleucina IL-1 e IL-6; 2)  níveis elevados de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) foram encontrados em vasos coronarianos de pacientes com lesão cardíaca, além disso o TNF alfa pode causar up-regulation de  metaloproteinases de matriz envolvidas na degradação de matriz extracelular como as fibras de colágeno e elásticas; 3) produção elevada de metaloproteinases de matriz (MMP) pelas células musculares lisas da parede arterial durante resposta inflamatória – pesquisas mostram que a MMP-9 pode estar relacionada ao dano vascular coronariano e o polimorfismo gênico da MMP-13 apresenta associação significativa com a formação de aneurismas coronarianos. Todas essas alterações inflamatórias sistêmicas podem ser vistas em vários órgãos causando miocardite, pericardite, meningite asséptica, pneumonite, linfadenite, hepatite e vasculites – inicialmente há edema das células endoteliais com degeneração nuclear, edema e inflamação da camada adventícia com a lâmina elástica interna sem modificações. Nos primeiros 7 a 9 dias observa-se infiltrado inflamatório neutrofílico, com rápida transição para mononuclear com predomínio de linfócitos T citotóxicos CD8+ e imunoglobulina IgA.

Nas artérias coronárias, a camada média apresenta edema e necrose das células musculares como resultado da inflamação, o que é observado em todo o vaso com a progressão desse processo – com destruição das lâminas elásticas interna e externa, tornando as camadas dos vasos acometidos indistinguíveis. Essa modificação de estrutura vascular predispõe a aneurismas, proliferação de fibroblastos, assim como remodelação arterial pelas MMPs, o que pode gerar estenoses, calcificações e formação de trombos. E mesmo assim, o processo inflamatório perdura de semanas a meses durante a fibrose progressiva.

4. Quadro Clínico:

Sempre pensar em DK como diagnóstico diferencial em crianças com febre e adenite cervical que não respondem aos antibióticos. A doença de Kawasaki é dividida em três fases clínicas: aguda, subaguda e de convalescença.

– A fase aguda:

  1. Duração: 1-2 semanas.
  2. Sintomas:
  3. Febre – geralmente alta (acima de 39ºC-40ºC), remitente, associada a irritabilidade, e é considerada o primeiro sintoma da doenças, ou seja, primeiro dia de febre é o primeiro de da doença. Porém, alguns pacientes podem vir a ter manifestações clínicas anteriores ao quadro febril. Tem duração média de 1-2 semanas podendo se estender, caso não houver tratamento, para 3/4 semanas. Não cessa com o uso de antibióticos, mas melhora parcialmente com o uso de antipiréticos.
  4. Conjuntivite bilateral:acomete principalmente a conjuntiva bulbar, em comparação com a palpebral e tarsal, é indolor e não exsudativa.
  5. Rash Cutâneo:polimórfico, não específico, não pruriginoso em geral surge até 5 dias após o início da febre. É caracterizado por lesões maculopapulares eritematosas e difusas ( mais comum), rash tipo urticariforme, escarlatiniforme, eritrodérmico, purpúrico, eritema multiforme-like e  micropústulas (mais raro) em superfície extensoras de membros. Afeta mais tronco e extremidade, principalmente regiões inguinal e perineal (regiões que depois chegam a descamar).
  6. Linfadenopatia cervical: é  incomum, presente em 50 a 75% dos casos, em comparação com os demais que chegam até 90%. Quando ocorre, é unilateral, no triângulo cervical anterior, indolor  ou pouco dolorosos, não flutuantes e não supurativos, podendo ocorrer eritema da pele sobrejacente.
  7. Alterações labiais: eritema, edema com fissuras, descamação e exsudação;
  8. Alterações na mucosa orofaríngea: apresenta enantema, não ocorre ulcerações e exsudato.
  9. Alterações linguais: adquire aspecto framboesiforme devido a eritema intenso e papilas gustativas proeminentes.
  10. Alterações em região palmar e plantar: eritema e/ou induração e aumento da sensibilidade dolorosa;
  11. Achados clínicos associados: miocardite, derrame pericárdico, meningite asséptica, diarreia, disfunção hepática, uveíte  e artrite e/ou artralgia.
  12. Manifestações cardíacas: podem ser exacerbadas na fase aguda determinando aumento na mortalidade e morbidade. Ocorre em 5% dos pacientes adequadamente tratados e em 20-25% daqueles não tratados, principalmente entre os lactentes com menos de seis meses em relação àqueles de seis a 12 meses de idade. Dentre elas temos haver miocardite, pericardite, endocardite, comprometimento valvular e coronariano com repercussão hemodinâmica. Ao exame clínico podemos encontrar precórdio hiperdinâmico com taquicardia, sopro pansistólico em caso de regurgitação mitral significativa e ritmo de galope devido à instalação de insuficiência cardíaca. Assim, o ecocardiograma é importante na avaliação de crianças com febre e alguns dos achados da DK, pois não pe invasivo e possui alta sensibilidade e especificidade para detectar anormalidades nos segmentos proximais das artérias coronarianas, apesar de apresentar dificuldades na visualização de trombose e estenose em segmentos distais das coronárias.

– A fase subaguda:

Início: 1 a 2 semanas do início da doença quando a febre, o rash e a linfadenopatia apresentam resolução.

Duração: por volta de 4 semanas.

Sintomas:

  1. Irritabilidade
  2. Anorexia
  3. Conjuntivite
  4. Descamação periungueal: dos pés e mãos, que progride para palmas e plantas.
  5. Formação linhas de Beau nas unhas afetadas: formadas pós 1/2 meses do início do quadro clínico, caracterizadas por depressões lineares transversais profundas não específicas.
  6. Trombocitose
  7. Formação de aneurismas coronarianos
  8. Risco de morte súbita, que é maior que nas demais fases.
  9. Complicações neurológicas (1% dos casos): paralisia de nervo facial, ataxia, encefalopatia, hemiplegia e infarto cerebral.

– A fase de convalescença:

  • Início: cerca de 6 a 8 semanas pós o início da doença/início do quadro febril, quando os sinais clínicos desaparecem.
  • Duração: perdura até a normalização da velocidade de hemossedimentação (VHS).

Fonte: CASTRO, COSTA, URBANO (2019)

Figura 3: Quadro Clínico.                                                   

Figura 4: Sintomas.

Fonte: AZEVEDO (2019). Fonte: CASA, 2020.

Fonte: TEIXEIRA (2012)

Destacamos também que adultos possuem algumas características dentro do quadro clínico que diferem dos pacientes infantis: possuem mais acometimento de linfonodos cervicais, hepatite e artralgia, e são menos acometido por meningite, trombocitose e aneurismas de artérias coronárias. Além disso, muitas das manifestações clínicas são decorrentes da vasculite sistêmica, sendo então secundárias e não utilizadas com critérios diagnósticos como veremos a seguir.

Complicações:A principal complicação é o comprometimento coronariano, com aparecimento de aneurismas em 15 a 25% dos casos não tratados, podendo evoluir para complicações graves, como doença cardíaca isquêmica, infarto agudo do miocárdio e morte súbita. Mas, uma vez que o diagnóstico e tratamento sejam introduzidos de forma precoce – até 10 dias após o início dos sintomas, o risco de comprometimento coroariano diminui em 80%. Outra complicação é a síndrome hemofagocítica, caracterizada por febre persistente, citopenias, hepatoesplenomegalia, disfunção hepática secundárias à ativação excessiva de macrófagos, é complicação rara e grave da doença de Kawasaki que parece ocorrer em pacientes com febre recorrente ou refratários ao tratamento.

5.Diagnóstico:

É clínico de acordo com critérios estabelecidos em 1967, uma vez que não existe diagnóstico específico ou achado clínico patognomônico para a DK, foram desenvolvidos esses critérios com base em estudos epidemiológicos. Além disso para o diagnóstico da DK seja feito, é necessária a presença de febre por mais de cinco dias associada a quatro dos cinco critérios propostos. Sendo que  na presença de quatro ou mais critérios, o diagnóstico pode ser feito no 4º dia de doença, podendo iniciar o tratamento, porém caso haja doença coronariana pelo ecocardiograma, não são necessários 5 dias de febre para se estabelecer o diagnóstico. Deve ser destacado também que os critérios diagnósticos foram estabelecidos para crianças e não são validados para adultos, porém são utilizados mesmo assim na prática clínica. Esse fato faz com que a conclusão diagnóstica de doença de Kawasaki no adulto seja difícil de ser confirmada, e deve-se levar em consideração um conjunto de informações como ausência de infecção, não melhora clínica com antibióticos e presença dos critérios diagnósticos, como feito na criança. A seguir estão os critérios diagnósticos:

  1. Febre por cinco dias ou mais.
  2.  Conjuntivite não purulenta.
  3. Língua framboesiforme, eritema e edema de orofaringe, fissuras e eritema labial.
  4. Eritema e edema de mãos e pés com descamação periungueal.
  5. Exantema escarlatiniforme, morbiliforme ou polimórfico.
  6. Linfonodomegalia cervical com diâmetro superior a 1,5 cm

– DK atípica ou incompleta: damos esse nome aos pacientes que possuem DK e não preenchem todos os critérios diagnósticos propostos, não porque apresentam “manifestações atípicas”, logo apresentam alguns dos. Ou seja, os critérios de diagnóstico clássicos são falhos para reconhecer a forma incompleta da doença. Quando pensa em DK incompleta então? devemos levá-la em consideração em todas as crianças com febre inexplicada por mais de cinco dias associada a dois ou três dos principais achados clínicos da DK, principalmente em menores de 6 meses de idade. Seu diagnóstico é realizado de acordo com achados ecocardiográficos de alterações nas artérias coronárias – mesmo naqueles pacientes com menos de três critérios diagnósticos, porém com lesão coronariana, o tratamento é indicado.

Não existem testes diagnósticos específicos para a DK, mas existem achados laboratoriais característicos, porém inespecíficas:

  1.  Leucocitose com neutrofilia e desvio para esquerda.
  2. Anemia normocítica e normocrômica.
  3. Elevação da velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa: as provas de atividade inflamatória elevadas ocorrem em mais de 90% dos casos e geralmente voltam ao normal em cerca de 6-10 semanas.
  4. Trombocitose.
  5. Aumento moderado de transaminases.
  6. Hipoalbuminemia: é comum e está relacionado à doença mais grave e prolongada.
  7. Piúria estéril.
  8. Líquor com pleocitose com predomínio de mononucleares.
  9. Hiponatremia.
  10. Líquido sinovial com leucocitose.
  11. Plaquetose: plaquetas entre 400.000 e 3.000.000/mm3, principalmente na segunda semana da doença e  com normalização em quatro a oito semanas se não houver complicação.

– Diagnóstico diferencial: Realizar o diagnóstico diferencial entre DK e as doenças exantemáticas da infância é difícil, em particular nos primeiros dias de doença e nas crianças com DK incompleta. Neste caso, alterações laboratoriais e peculiaridades clínicas devem auxiliar na exclusão diagnóstica de cada doença.

 Este inclui:

  1. Infecções virais (adenovirose, enterovirose, sarampo, mononucleose), estreptococcias, estafilococcias
  2. Escarlatina: assim como a DK apresenta descamação palmoplantar, enantema de mucosa oral com língua framboesiforme e linfonodomegalia. O que traz significativa diferença é a presença de faringite exsudativa e da boa resposta a antibioticoterapia em cerca de 24-48h.
  3. Reações de hipersensibilidade a drogas.
  4. Síndrome de Stevens Johnson
  5.  Farmacodermias
  6.  Exantemas virais febris (sarampo, adenovírus, enterovírus, vírus Epstein-Barr)
  7.  Artrite reumatoide juvenil
  8.  Síndrome da pele escaldada estafilocócica
  9.  Síndrome do choque tóxico
  10.  Leptospirose
  11.  Intoxicação por mercúrio
  12.  Febre maculosa
  13.  Eritema perineal toxinomediado recorrente: doença cutânea mediada por superantígenos produzidos por estreptococos e estafilococos, que se assemelha a DK por apresentar eritema perineal com descamação, enantema de mucosa oral com língua framboesiforme e eritema palmo-plantar descamativo. Porém não apresenta febre, exantema, conjuntivite e linfonodomegalia, que são tipicamente encontrados na DK.
  14.  Linfadenites cervicais bacterianas.

6. Tratamento:

Deve ter seu início no momento do diagnóstico, e tem como metas:

  • reduzir rapidamente a inflamação no sistema vascular, especialmente nas artérias coronárias,
  • reduzir a incidência e progressão da doença coronariana e
  • prevenir a trombose arterial, inibindo a agregação plaquetária.

O fármaco de escolha consensual é a  imunoglobulina venosa: IGIV, 2g/kg de peso corporal em infusão contínua por 10 a 12 horas, associado ao uso do antiinflamatório ácido acetilsalicílico (50-100 mg/kg/dia de 6/6 horas) na fase aguda, até o décimo dia de início da febre, ou após 48 a 72 horas sem febre. Na impossibilidade do uso do ácido acetilsalicílico, como em caso de alergia, utilizar clopidogrel (1 mg/kg /dia até a dose máxima de 75 mg/dia). O uso combinado desses fármacos estaria associado ao menor risco de desenvolvimento de aneurisma coronário.

Após a fase aguda – o paciente está afebril-  a dose de aspirina pode ser reduzida para 3-5mg/ kg/dia, uma vez ao dia, dose para agir como inibidor plaquetário, por 6-8 semanas, ou seja, manutenção até que se comprove a ausência de anormalidades coronarianas. Nos casos com alterações coronarianas, esta dose deve ser mantida indefinidamente.

Com relação ao IGIV ressaltamos que pode normalizar mais rapidamente as proteínas inflamatórias de fase aguda – mas não a velocidade de hemossedimentação (VHS), e melhorar a função miocárdica, porém seu mecanismos de ação da IGIV não é conhecido. Poderia agir, segundo a atuais teorias, suprimindo macrófagos e monócitos ativados, bloqueando a interação entre o endotélio e as células natural killers, estimulando de receptores inibitórios, modulando a produção de citocinas, neutralizando superantígenos bacterianos, diminuindo a síntese de anticorpos e aumentando da atividade de linfócitos T supressores. Como todo fármaco, possui efeitos adversos, entre os quais temos sintomas vasomotores: cefaléia, febre e calafrios, hipotensão, alterações transitórias como leucopenia, neutropenia ou proteinúria, e raramente ocorrem complicações severas como meningite asséptica, trombose, choque anafilático e insuficiência renal aguda, ou efeitos adversos dermatológicos como: prurido, dermatite eczematosa, alopecia e eritema multiforme. Ressaltamos também que todas as vacinações com vírus vivo atenuado (sarampo, rubéola, caxumba e varicela) devem ser prorrogadas por, pelo menos, 11 meses após a administração da IGIV, uma vez que os anticorpos passivos desse medicamento reduz a  imunogenicidade do paciente. Com relação ao AAS, salientamos que não se deve administrar ibuprofeno concomitante, pois esse fármaco antagoniza a inibição plaquetária irreversível da aspirina, assim como devemos também estar atentos à síndrome de Reye no caso do paciente estar com varicela ou influenza.

Destacamos por fim que cerca de 10% dos casos são refratários ao esquema habitual de gamaglobulina e ácido acetil-salicílico, e que consideramos falha terapêutica a manutenção ou recorrência da febre após 36 horas do término da infusão. No caso de falha terapêutica, pode-se repetir uma ou duas vezes a infusão da gamaglobulina e se houver casos persistentemente refratários, indica-se a pulsoterapia com metilprednisolona na dose de 30 mg/ kg/dia, administrada por via intravenosa em duas horas, uma vez ao dia, por três dias consecutivos. Outros tratamentos que podem ser utilizados nos casos refratários são os anticorpos monoclonais anti-TNFα (infliximabe, 5,0 mg/kg/dose) e/ou agentes citotóxicos como metotrexate ou pulsoterapia intravenosa com ciclofosfamida.

Devemos ter atenção aos pacientes com alterações coronarianas, cujos esquemas terapêuticos para prevenção de tromboses dependem da gravidade do comprometimento coronariano. Entre eles está a:

  • terapia com ácido acetilsalicílico (3-5 mg/ kg/dia, uma vez ao dia) associado ou não a dipiridamol (2-6 mg/kg/dia, dividido em três vezes ao dia) ou clopidogrel (1 mg/kg/dia, uma vez ao dia);
  • terapia anticoagulante com dicumarínico (0,05- 0,34 mg/kg/dia, uma vez ao dia, ajustando-se a dose com o objetivo de manter o INR entre 2 e 2,5) ou
  • heparina de baixo peso molecular (1-1,5 mg/kg/dia, fracionado em duas doses ao dia, via subcutânea) ou ainda a combinação de antiplaquetários e anticoagulantes. 
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