Farmacologia

Resumo: Cetoconazol | Ligas

Resumo: Cetoconazol | Ligas

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Definição

O cetoconazol é um fármaco da classe dos antifúngicos azóis, derivado do imidazol, sendo muito utilizado de forma tópica para o tratamento de infecções cutâneas fúngicas. Foi o primeiro azol que pôde ser administrado oralmente para tratar as infecções fúngicas sistêmicas. Tem efeito sobre vários tipos diferentes de microrganismos.

Apresentação do Cetoconazol

A apresentação pode ser por meio de:

  • Comprimidos de 200 mg: embalagens contendo 10 e 30 comprimidos.
  • Creme Dermatológico: bisnagas de 30 g.
  • Shampoo (Arcolan): Frasco plástico com 100ml.

Mecanismos de ação

O mecanismo de ação dos azóis é predominantemente fungistático. Esse mecanismo vai acontecer a partir da inibição da C-14 α-desmetilase, que é uma enzima  hepática CY450. A partir dessa inibição, vai haver o bloqueio da desmetilação do lanosterol em ergosterol, que é o principal esterol presente na membrana dos fungos. Esse mecanismo de inibição da biossíntese do ergosterol vai promover a desorganização da estrutura e da função da membrana e consequentemente, irá inibir o crescimento da célula fúngica.

Cetoconazol tópico é utilizado para tratar infecções comuns por dermatófitos e dermatite seborreica. Foi constatado que apresenta atividade anti-inflamatória comparável à da hidrocortisona. O creme de cetoconazol contém sulfitos, de modo que seu uso deve ser evitado em pacientes com hipersensibilidade a essas substâncias, visto que foram relatados casos de asma e até mesmo de anafilaxia.

Farmacocinética e Farmacodinâmica do cetoconazol

É um fármaco antifúngico que inibe fortemente a síntese de todos os hormônios esteroides gonadais e suprarrenais.É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e amplamente distribuído pelos tecidos e líquidos teciduais, porém não atinge concentrações terapêuticas no sistema nervoso central, exceto no caso de doses elevadas. É metabolizado no fígado e eliminado na bile e na urina. Sua meia-vida no plasma é de oito horas. Porém, é tóxico, e apresenta recidiva comum depois do tratamento aparentemente bem-sucedido.

Farmacocinética

Quando é administrado por via oral, necessita do ácido gástrico para dissolução e é absorvido pela mucosa intestinal, logo, sofre interferência de fármacos que aumentam o pH gástrico, como os antiácidos, ou que interferem na secreção ácida, como os bloqueadores de receptor H2 da histamina e os inibidores da bomba de prótons, que impedem a absorção. Além disso, no caso de agentes acidificantes administrados antes do fármaco, pode ter sua absorção aumentada em pacientes com acloridria. Apesar da penetração nos tecidos ser limitada, é eficaz no tratamento da histoplasmose nos pulmões, ossos, pele e tecidos moles. Porém, penetra pouco no líquido cerebrospinal e na urina, o que limita sua ação e eficácia em infecções SNC e do trato urinário. Ocorre extensa biotransformação hepática e a excreção é primariamente através da bile.

Indicações

O cetoconazol deve ser indicado em casos de infecções causadas por fungos, quando outros tratamentos não forem tolerados ou eficazes.

Dentre as possíveis indicações, vai haver uma variação a partir da necessidade e do local em que se encontra a infecção fúngica.

A via tópica é utilizada na forma de creme ou shampoo, no tratamento de tinea corporis, tinea cruris e tinea pedis causadas por trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes e Epidermophyton floccosum. Também é usado contra tinea versicolor causada por Malassezia furfur, candidíase cutânea causada por espécies de Candida. Além disso, pode ser usado topicamente no tratamento da dermatite seborreica e caspa.

A via oral deve ser recomendada para o tratamento de infecções fúngicas suscetíveis (candidíase, monilíase oral, blastomicose, histoplasmose, paracoccidioidomicose, coccidioidomicose, cromomicose, candidúria, candidíase mucocutânea crônica, dermatofitoses recalcitrantes). No caso da candidíase mucocutânea, o cetoconazol oral, apesar de ser um fármaco de segunda escolha, é uma alternativa mais barata. Contudo, foram identificadas cepas de várias espécies de fungos que são resistentes ao cetoconazol.

Contraindicações    

Os azóis são medicamentos teratogênicos e por isso devem ser evitados pelas gestantes e lactentes, a menos que haja benefícios que superem os riscos ao feto; Por pessoas que apresentem hipersensibilidade ao cetoconazol ou aos componentes da fórmula; que possuam insuficiência hepática ou que tenham ingerido bebidas alcoólicas.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos vão ter algumas especificações a partir da sua forma de uso.

Os efeitos colaterais a partir da administração tópica podem ser: sensação de picada, dermatite de contato, impetigo, irritação intensa cutânea, reação alérgica, sensação de queimação local.

Já a administração oral, pode apresentar como efeito: prurido, náuseas, vômito, dor abdominal. O maior risco do cetoconazol é a toxicidade hepática, que, embora rara, pode mostrar-se fatal. Outros efeitos adversos são as alterações gastrointestinais e os pruridos. Foi relatada a inibição da síntese de esteroides adrenocorticais e de testosterona com doses elevadas, a última resultando em ginecomastia em alguns pacientes do sexo masculino. Pode haver interações adversas com outros fármacos.

Raro: Anemias hemolíticas, calafrios, cefaleia, depressão, diarreia, fotofobia, febre, ginecomastia, hepatotoxicidade, impotência, leucopenia, protrusão da fontanela, sonolência, tontura, trombocitopenia.

Os efeitos adversos mais comuns do tratamento com cetoconazol são: alergias, distúrbios gastrintestinais dose-dependentes, incluindo náuseas, anorexia e êmese. Podem ocorrer também efeitos endócrinos, como ginecomastia, diminuição da libido, impotência e irregularidades menstruais, resultam do bloqueio da síntese de androgênios e esteróides suprarrenais.

Interações medicamentosas

Todos os azóis vão ter um efeito de inibição da isoenzima hepática CYP3A4 em diversos graus, e o cetoconazol é metabolizado por meio dessa isoenzima. Dessa forma, todas as substâncias que forem ingeridas e que dividam essa via metabólica ou que modifiquem a atividade da CYP3A4, podem influenciar na farmacocinética desse fármaco, assim como o cetoconazol pode modificar a farmacocinética de outras substâncias que dividam essa mesma via.

Por inibir o CIP450, o cetoconazol pode potencializar a toxicidade de fármacos como ciclosporina, fenitoína, triazolam e varfarina, entre outros. A rifampicina pode reduzir a duração de ação do cetoconazol e outros azóis. Fármacos que diminuem a acidez gástrica podem diminuir a absorção do cetoconazol. Cetoconazol e anfotericina B não devem ser usados juntos, pois a diminuição do ergosterol na membrana do fungo reduz a ação fungicida da anfotericina B. Além disso, o cetoconazol é teratogênico em animais e não deve ser administrado durante a gestação.

Autores, revisores e orientadores:

Autores(as): Eduarda Gonzalez – @_eduardagonzalez e Maria Clara Passos Hasselmann – @mariaclarapassos

Revisor(a): Alice Rios

Orientador(a): Hans Greve – @hwgreve

Liga: LAPEDHE – @lapedhe

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