Alergologia e imunologia

Resumo de hipersensibilidade: tipos e mecanismos | Colunistas

Resumo de hipersensibilidade: tipos e mecanismos | Colunistas

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Introdução e conceitos

A hipersensibilidade é definida como reações imunes prejudiciais ou patológicas.

Antígeno próprio ou do meio externo desencadeia uma resposta imune (“sensibilização”) e essa resposta é excessiva ou aberrante (“hiper”), o que causa danos teciduais.

Podem ocorrer em 2 situações:

  • Resposta contra antígenos estranhos, como microrganismos ou antígenos ambientais não infecciosos (ex: proteína do leite) à se essa resposta é desregulada e excessiva, tem-se lesões teciduais, podendo levar até a óbito (ex: choque séptico).
  • Resposta contra antígenos próprios por falha nos mecanismos de auto tolerância à doenças autoimunes (são um tipo de hipersensibilidade).

Tipos de hipersensibilidade

Existem 4 tipos:

  • Hipersensibilidade do tipo 1: tipo de reação imunopatológica causada pela liberação de mediadores de mastócitos
    • Muitas vezes é desencadeada pelos IgE contra antígenos ambientais que vão ativar os mastócitos
    • Pode ser chamada de alergia ou de hipersensibilidade imediata.
  • Hipersensibilidade do tipo 2: mediada por anticorpos (IgM ou IgG) que são direcionados contra antígenos celulares ou teciduais que levam a danos na função desses tecidos ou células.
  • Hipersensibilidade do tipo 3: anticorpos (IgM ou IgG) contra antígenos solúveis (ex: do nosso plasma sanguíneo) que formam imunocomplexos que podem se depositar em vasos sanguíneos e tecidos, causando inflamação e lesão tecidual.
  • Hipersensibilidade do tipo 4: são reações dos linfócitos T geralmente contra antígenos próprios nos tecidos.

Várias doenças imunológicas humanas têm uma combinação entre respostas de anticorpos e respostas de linfócitos T (combinação entre as hipersensibilidades).

Hipersensibilidade imediata

É mediada por anticorpos IgE, por mastócitos e por determinados antígenos ambientais que a desencadeiam à resultado:

  • Rápido vazamento vascular
  • Secreção nas mucosas
  • Inflamação

Também pode ser chamada de alergia ou de atopia e os indivíduos sujeitos a desenvolverem essas reações são chamados de alérgicos ou atópicos

  • Alergias mais comuns: alimentares, rinite alérgica e asma brônquica.
  • Forte base genética à principal fator de risco para alergias é o histórico familiar.

Mecanismo da hipersensibilidade imediata

Os mastócitos estão presentes em todos os tecidos conjuntivos (sobretudo os tecidos conjuntivos abaixo do epitélio), normalmente adjacentes aos vasos sanguíneos.

Há uma exposição prévia ao antígeno, na qual há a ativação de células Th2 + produção de anticorpos IgE + produção de células de memória.

  • Antígeno entra no organismo e é apresentado aos linf T pelas APCs à ativação de linf T e de linf B (reconhece o antígeno diretamente à encontro de células T e B à Linf T ativado e diferenciado em Th2 secreta IL-4 e IL-13 que fazem com que os linf B realizem a troca de cadeia pesada para IgE à anticorpos IgE se ligam aos mastócitos por meio de sua região Fc ao receptor Fc dos mastócitos (FclRI) à mastócitos ficam repletos de anticorpos específicos para aquele antígeno que o sensibilizou (para o qual ele é alérgico).
  • Em uma segunda exposição, esses anticorpos IgE nos mastócitos reconhecem os antígenos, fazem ligação cruzada (2 anticorpos de superfície do mastócito se ligam a 2 epítopos do antígeno) à ativação de vias de sinalização dentro do mastócito que levam a 3 respostas:
    • Degranulação: é desencadeada por um influxo de cálcio no mastócito
      • Aminas vasoativas
        • Histamina: aumenta a permeabilidade vascular, dilatação de pequenos vasos sanguíneos (é uma substância vasodilatadora) e estimula a contração temporária do músculo liso dos brônquios (existem diferentes receptores em diferentes locais, dependendo do receptor vai ser constrição ou dilatação da musculatura lisa)
      • Proteases
      • Produtos do metabolismo do ácido aracdônico
        • Prostaglandinas: causam dilatação vascular
        • Leucotrienos: causam contração prolongada de musculatura lisa
    • Síntese e secreção de mediadores lipídicos
    • Síntese e secreção de citocinas:
      • TNF e IL-4: atuam no recrutamento dos leucócitos para a região
        • Eosinófilos e neutrófilos: liberam proteases que causam lesão tecidual 
      • Quimiocinas: produzidas tanto pelos mastócitos quanto pelas células epiteliais da região que também atraem leucócitos (incluindo o Th2)
        • Linfócitos Th2: liberam mais citocinas que incrementam mais ainda essa reação de hipersensibilidade
          • IL-5: ativação dos eosinófilos (são componentes notórios na reação alérgica e causam forte lesão tecidual)
  • Esses eventos ocorrem muito rapidamente, por isso essa hipersensibilidade recebe o nome de imediata, pois dentro de minutos isso ocorre
  • Fase tardia dessa hipersensibilidade imediata: inflamação deixada na região pela liberação de citocinas que ficam causando lesão tecidual de tal forma que quanto mais tempo o paciente continuar exposta ao antígeno maior será essa inflamação

Síndromes clínicas e tratamentos

As características clínicas das reações de hipersensibilidade são todas fruto dos mediadores produzidos pelos mastócitos à o mecanismo de todas é o mesmo, mas varia de acordo com a quantidade de mediadores e dos tecidos onde está acontecendo 

Manifestações brandas: rinite alérgica e sinusite à reações a alérgenos inalados

  • Mastócitos na mucosa nasal que produzem histamina e células Th2 que produzem IL-13 à aumento da secreção de muco + inflamação

Reações de fase tardia levam a uma inflamação mais prolongada, o que explica aquele incômodo posterior.

Alergias alimentares: alérgenos ingeridos desencadeiam a degranulação dos mastócitos e a histamina liberada aumenta a peristalse intestinal.

Asma brônquica: forma de alergia respiratória na qual alérgenos inalados estimulam os mastócitos brônquicos a liberarem seus mediadores à constrição brônquica e obstrução das vias aéreas.

Asma crônica: eosinófilos presentes em grande número na mucosa brônquica estimulam uma secreção excessiva de muco nas vias aéreas, o músculo liso brônquico torna-se hipertrofiado e hiper-reativo a estímulos.

  • Alguns casos de asma não estão associados a IgE, porém todos estão associados a ativação de mastócitos.
  • O frio e o exercício físico podem desencadear asma em alguns pacientes, mas não se sabe como esses estímulos levam à ativação de mastócitos.

Tratamentos comuns para a asma: agentes que relaxam a musculatura lisa dos brônquios 

  • Corticosteroides também são usados para inibir a inflamação.

Anafilaxia: forma mais grave de hipersensibilidade imediata, sendo uma reação sistêmica caracterizada por edema em vários tecidos (dando destaque à laringe) acompanhada de queda na pressão arterial.

  • Indutores comuns: picada de abelha, antibióticos derivados de penicilina, nozes e mariscos
  • Causa: degranulação difusa de mastócitos em resposta à distribuição sistêmica do antígeno
    • É potencialmente fatal por conta da queda súbita de PA e obstrução das vias respiratórias.
  • Tratamento: inibidores da degranulação dos mastócitos para antagonizar seus efeitos
    • Epinefrina:
      • Causa contração da musculatura lisa vascular e aumento do débito cardíaco (contrachoque)
      • Relaxamento da musculatura das vias aéreas (receptores beta-adrenérgicos nos brônquios)
      • Inibição da degranulação dos mastócitos

Outros tipos de tratamento para hipersensibilidade imediata consistem na administração de pequenas doses repetidas do alérgeno, o que é chamado de dessensibilização ou imunoterapia específica do alérgeno

  • Esse tratamento consiste em induzir a tolerância (anergia) de células T específicas para aquele alérgeno ou estimular células T reguladoras.

Doenças causadas por anticorpos e complexos antígeno-anticorpo

Anticorpos não IgE podem causar doenças em 2 situações:

  • Se ligam a antígenos alvo nas células e nos tecidos à antígenos de superfície e de matriz extracelular (hipersensibilidade do tipo 2)
    • Geralmente causam complicações locais
  • Formam complexos imunes que vão se depositar em vasos sanguíneos (hipersensibilidade do tipo 3)
    • Geralmente causam complicações sistêmicas

Essas hipersensibilidades mediadas por anticorpos são conhecidas por serem a base de muitas doenças imunológicas crônicas nos seres humanos.

Os anticorpos causadores dessas hipersensibilidades são, em maior frequência, autoanticorpos, e em menor frequência, anticorpos contra antígenos estranhos.

As doenças causadas por anticorpos em geral são específicas para um tecido em particular, pois os anticorpos são específicos para um antígeno.

  • Os anticorpos podem ser contra células e/ou componentes da matriz celular, podendo se depositar nesses tecidos que apresentam seus antígenos alvo.

No caso dos imunocomplexos, geralmente são anticorpos se ligando a antígenos solúveis e esses complexos imunológicos muitas vezes são depositados nos vasos sanguíneos, sobretudo naqueles em que o plasma é filtrado em alta pressão (ex: glomérulos renais e nas sinovia articular)

Mecanismos das hipersensibilidades do tipo 2 e 3

Sensibilização do sistema imunológico desencadeia a formação de anticorpos

  • IgG: se ligam a receptores nos neutrófilos, macrófagos e células NK por meio de receptores Fc à desencadeiam uma inflamação.
  • IgM: ativa o sistema complemento pela via clássica à produção de proteínas e citocinas do complemento que recrutam mais leucócitos à indução de inflamação.
  • Esses anticorpos podem opsonizar células alvo à potencialização da fagocitose.
  • Basicamente esses anticorpos se depositam em tecidos e células e vão induzir inflamações, promover destruição de células e interferir nas funções celulares normais das células e dos tecidos à lesão tecidual.

Alguns anticorpos podem causar doenças indiretamente, sem causar uma lesão tecidual direta:

  • Anticorpos contra receptores de hormônios e neurotransmissores
    • Miastenia grave: anticorpos contra receptores de acetilcolina ocupam o local onde esse neurotransmissor se ligaria à inibição da transmissão nervosa à paralisia.
  • Anticorpos que ao invés de inibir os receptores, os ativam
    • Doença de Graves: anticorpos se ligam aos receptores do TSH na tireoide e estimulam a glândula a produzir seus hormônios desregulamente.

Síndromes clínicas e tratamentos

Doença do soro: administração de antígenos proteicos no paciente que estimulam a formação de anticorpos à a interação entre os antígenos e os anticorpos levam à formação de imunocomplexos

  • Em humanos pode ser causada depois de a pessoa receber injeções com anticorpos preparados de outro animal (como em tratamentos para picadas de cobra ou raiva).
  • Nesses casos, o receptor faz uma resposta de anticorpos contra os anticorpos injetados e outras proteínas séricas, resultando na formação de imunocomplexos.

Reação de Arthus: induzida pela administração subcutânea de antígenos proteicos a animais previamente imunizados à leva à formação de imunocomplexos no sítio da injeção e vasculite local.

Tratamentos: visam limitar a inflamação e suas consequências negativas com agentes como corticosteroides.

Outros tratamentos consistem na inibição da produção de autoanticorpos com antagonistas que bloqueiam o ligante CD40 e, assim, impedem a ativação de células B em respostas dependentes de T.

Doenças causadas por linfócitos t (hipersensibilidade tipo 4)

Principais reações de hipersensibilidade mediadas por linfócitos T:

  • Reações de autoimunidade
    • Geralmente são contra antígenos celulares presentes em um tecido específico à por isso geralmente as complicações tendem a se limitar a poucos órgãos (não sistêmicos, ex: pâncreas)
      • No caso de doenças autoimunes causadas por células T!! As doenças autoimunes que não são mediadas por células T não estão inclusas nessa descrição
  • Respostas exageradas e/ou persistentes aos antígenos ambientais, que podem ser infecciosos ou não infecciosos
    • Podem ser contra substâncias químicas, microrganismos
      • ex: Mycobacterium tuberculosis – causa doença crônica que tem uma complicação mediada por células T associada à inflamação gerada por essas células que causa lesão nos tecidos normais no local da infecção
      • ex: Vírus da hepatite – pode não ser muito citotóxico, mas as respostas dos CTL aos hepatócitos são tão excessivas que podem causar comprometimento hepático 
    • Th2: respostas não alérgicas que causam lesão tecidual nos estágios fibróticos tardios da inflamação
    • Ativação policlonal das células T por conta de superantígenos que se ligam a uma região não específica do TCR, causando ativação de vários linfócitos T não específicos para aquele antígeno

Mecanismos da hipersensibilidade do tipo 4

Existem diferentes doenças mediadas por células T e a lesão tecidual é provocada por citocinas produzidas e secretadas pelos TCD4 ou pela eliminação de células do hospedeiro pelo TCD8.

Linfócitos TCD4: reação típica mediada pelas citocinas do TCD4 é a hipersensibilidade do tipo tardio (HTT)

  • É chamada assim porque geralmente ocorre 24 a 48h depois do paciente ser exposto ao antígeno proteico (pois o MHC só apresenta antígenos proteicos).
  • Ocorre basicamente por meio dos mesmos mecanismos que os linfócitos T utilizam para eliminar os microrganismos associados à célula: secreção de citocinas que induzem a inflamação local e ativam macrófagos.
    • Th1: secreção de IFN-Y (principal citocina da via clássica de ativação dos macrófagos).
    • Th17: induzem a inflamação que acaba levando ao recrutamento de leucócitos, sobretudo neutrófilos e macrófagos.
    • Lesão tecidual direta nessas situações é causada por macrófagos e neutrófilos, os linfócitos T atuam no recrutamento desses leucócitos.
  • Manifestações da HTT:
    • Infiltrado de células T e de monócitos nos tecidos.
    • Deposição de fibrina causada pela permeabilidade vascular aumentada.
    • Dano tecidual causado pelos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados pelas células T.
  • Reações de HTT são usadas frequentemente para determinar se o paciente foi exposto previamente a um antígeno e se ele respondeu a ele
    • Ex: exposição do paciente ao antígeno ppd à se houver reação HTT mostra que o paciente já foi exposto a esse antígeno ou que ele está com a infecção ativa.

Linfócitos TCD8: eliminam diretamente as células do hospedeiro e isso causa lesão

  • Além disso também secretam citocinas que ajudam na indução da inflamação.
  • Em muitas doenças autoimunes mediadas por células T existe o papel de ambos os linfócitos T atuando em conjunto e contribuindo para a lesão tecidual.

Síndromes clínicas e tratamentos

Esses distúrbios são tipicamente crônicos e progressivos, em parte porque as reações de linfócitos T tendem a ser prolongadas e, muitas vezes, são autoperpetuantes.

A lesão tecidual provoca liberação e alteração de proteínas próprias, que podem muitas vezes desencadear reações contra elas mesmo, o que é chamado de expansão de epítopo.

  • A resposta imunológica inicial contra um ou poucos epítopos antigênicos próprios pode se expandir e incluir respostas contra muitos outros antígenos próprios.

Doenças inflamatórias imunomediadas: doenças inflamatórias crônicas iniciadas pelas reações imunológicas.

A terapia para esses distúrbios de hipersensibilidade medida células T é baseada em reduzir a inflamação e inibir as respostas de células T.

Autor: Leonardo Isaias B. de Souza – Instagram: @leonardo.souza25

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Referências

Imunologia Básica – Abbas 4ª Ed