Fisiologia

Resumo: Pâncreas Endócrino | Ligas

Resumo: Pâncreas Endócrino | Ligas

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Visão integrada do metabolismo energético

Fase Digestória

Os combustíveis entram no corpo por meio da dieta, a dieta que inclui formas monoméricas e poliméricas (esses que são convertidos em formas monoméricas durante a digestão e absorção), sendo que essas substâncias podem ser os monossacarídeos, ácidos graxos de livre cadeia longa ou ainda aminoácidos. A dieta ainda que pode incluir outros combustíveis como etanol.

Durante a fase digestória, os combustíveis absorvidos são repartidos e utilizados para diferentes fins. A insulina regula todos os aspectos do metabolismo durante a fase digestória, sendo a glicose o principal combustível utilizado para produção de energia, portanto a glicose é considerada um combustível universal na medida que a maior pare das células pode realizar:

  • Importar glicose via GLUT.
  • Aprisionar e ativar a glicose importada convertendo-a em glicose-6-fosfato, essa forma que não é capaz de atravessar os transportados GLUT (aprisionamento) e agora é um substrato para ativação enzimática (ativação).
  • Metabolizar G6P em piruvato pela via glicolítica que produz pequena quantidade de ATP sem requerer mitocôndria ou O2. Células sem mitocôndria fermentam o piruvato em lactato e exportam ele como resíduo. A maioria das células, no entanto, importa o piruvato das mitocôndrias converte ele em acetil coenzima A e condensa a acetil coA com o oxaloacetato para formar citrato que é ciclado para o ciclo do ácido tricarboxílico de volta em oxaloacetato. Esse metabolismo que libera CO2 como resíduo e produz GTP, juntamente com FADH2 e NADH que são utilizados pelos sistemas de elétrons e pela fosforilação oxidativa para produzir ATP por um processo dependente de O2.

Dessa forma, é necessário a manutenção da glicemia acima de um determinado limiar mínimo para evitar sintomas relacionados ao SNC, começando por aqueles causados por uma resposta autônoma ativada pela hipoglicemia. Se níveis séricos de glicose continuarem caindo pode ocorrer progressão para sintomas causados pela neuroglicopenia. Isto significa que durante as fases interdisgestória e de jejum o metabolismo do corpo deve atender ao desafia de manter a glicemia de 60 mg/dl. 

Os níveis de glicose devem ser mantidos abaixo de um determinado limiar máximo (glicemia em jejum menor que 100 mg/dl) para evitar reações secundarias induzidas pela glicose bem como desequilíbrios que levam formas de dano a função celular.

A glicose é consumida continuamente pelos eritrócitos e pelo encéfalo em todas as fases metabólicas, no entanto, os hepatócitos, miócitos e adipócitos utilizam a glicose apenas na fase digestória.  A insulina estimula a glicólise e a entrada de piruvato no ciclo do TCA e a fosforilação oxidativa para produção de ATP nos hepatócitos, miócitos esqueléticos e adipócitos.

Os hepatócitos expressam os transportadores de glicose GLUT 2 que não é regulado pela insulina para sua inserção na membrana celular, já as células musculares e os adipócitos expressam o GLUT 4 que recentemente sintetizado existe em estado intracelular inativo nas vesículas de armazenamento. A insula, então, induz a translocação dessas vesículas para a membrana plasmática, onde esse pode atuar como transportador de glicose.

Depois da fosforilação em G6P, os hepatócitos convertem parte da glicose em glicogênio, assim como o músculo esquelético. Fazendo com que esses tecidos sejam capazes de armazenar uma quantidade limitada de glicose na forma de glicogênio. Além disso, os hepatócitos convertem o excesso de glicose em AGL por meio do processo de lipogênese de novo (LDN), sendo estes AGL esterificados em glicerol 3 fosfato para formar triglicerídeos que se acumulam como TG Intra hepáticos (esse processo, quando em excesso, pode induzir a resistência à insulina nos hepatócitos). Esses ácidos graxos que são liberados no sangue pelas lipoproteínas. A insulina, então, ativa a lipoproteína lipase no tecido adiposo que quebram os TG, formando ácidos graxos que são absorvidos pelas células adiposas e depois são convertidos em TG para serem armazenados. A insulina, ainda, inibe a ação da lipase hormônio sensível (enzima que hidrolisa os TG nas células adiposas, promovendo a liberação de ácidos graxos do tecido adiposo para o sangue).

Durante a fase digestória, os aminoácidos são usados em vias anabólicas para regenerar moléculas degradadas. Os AGL constituem o tipo de combustível mais eficiente em termos de moléculas de ATP produzido pelo carbono do combustível. No entanto, sua utilização compete com a utilização de glicose nas mitocôndrias.

Altos níveis de AGL durante a fase digestória promoveriam um aumento na glicose de maior magnitude e duração, contribuindo para a hiperglicemia. Assim, a maior parte dos AGL de uma refeição é impedida de entrar na circulação pela sua reesterificação em TG e acondicionamento em quilomícrons no interior do enterócito intestinal.

Os quilomícrons que são secretados, entram nos vasos linfáticos e, por fim, entram na circulação sanguínea, sendo responsáveis pelo transporte de AGL como TG até o tecido adiposo, onde são liberados do TG associado ao quilomícron por meio de lipólise, importados pelos adipócitos e reesterificados como TG intracelular para armazenamento.

Fase de Jejum:

Durante a fase digestória, os hepatócitos, células musculares e os adipócitos atuam de maneira independente entre si. Em contrapartida, para manter os níveis séricos adequados de glicose, suas ações tornam-se integradas durante o jejum fornecendo substrato de energia alternativa para cada tipo de célula. Dois processos gerais contribuem para manutenção da glicemia durante a fase de jejum: a produção de glicose hepática e preservação da glicose. A produção de glicose que é baseada no processo catabólico rápido de glicogenólise (os hepatócitos expressam a enzima glicose 6 fosfatase (G6Pase) possibilitando a conversão de G6P de volta em glicose que pode sair da célula através da GLUT). Porém, a liberação de glicose por esse processo dura pouco, porque o suprimento de glicogênio no fígado se esgota em cerca de 8 horas. A segunda contribuição metabólica a produção de glicose durante o jejum é a via gradual da gliconeogênese. O início desse processo é mais lento do que a glicogenólise, mas persiste sem interrupção. Esse processo requer percussores como lactato, aminoácidos gliconeogênicos e o glicerol. O lactato que é produzido continuamente pelos eritrócitos, pelas fibras musculares esqueléticas glicolíticas durante o exercício durante as fases interdisgestória e de jejum, apesar de parte desse ser usado por essas fibras musculares aeróbicas e cardíacas. O anabolismo geral da fase digestória muda para o catabolismo geral durante o jejum. Os TG nos adipócitos forem lipólise em AGL e glicerol e há uma proteólise com liberação de aminoácidos, que circulam até o fígado onde são utilizados pela gliconeogênese. A gliconeogênese requer uma integração de vias catabólicas nos adipócitos e miócitos com a gliconeogênese anabólica nos hepatócitos.

A preservação de glicose constitui um processo geral que contribui para a manutenção de níveis adequados de glicose circulante durante o jejum, deixando de usar a glicose como combustível e passando a usar um combustível não gliconeogênicos na maioria das células, especialmente no musculo esquelético. A captação de glicose nos miócitos e nos adipócitos é reduzida devido a inativação do GLUT 4 durante o jejum, sendo assim, é necessário a administração de combustíveis alternativos nesses tecidos.

Os combustíveis não gliconeogênicos são os AGL (liberados pelos adipócitos e depois do acondicionamento dos TG Intra hepáticos são liberados pelos hepatócitos na forma de VLDL) e os Corpos Cetônicos (que são produzidos pelos hepatócitos a partir da acetil CoA que se origina dos AGL e dos aminoácidos cetogênicos). A preservação de glicose depende do metabolismo catabólico dos adipócitos que resulta em lipólise dos TG armazenados e liberação de AGL através da lipase hormônio sensível. Esses últimos que são importados pelos hepatócitos que os utilizam na produção de acetil CoA. Além disso, a produção de aminoácidos cetogênicos pode ocorrer através da degradação de proteínas pelo musculo esquelético e em outros tecidos. Níveis elevados de acetil CoA intramitocondrial fornecem amplo suprimento de carbono para síntese de ATP como servem para inibir a conversão de piruvato em acetil CoA e promover a conversão de piruvato em oxaloacetato para gliconeogênese, além de promover a síntese de corpos cetônicos.

Hormônios que controlam a glicogenólise, a gliconeogênese, a lipogênese e cetogênese hepática, bem como a produção de VLDL pelo fígado são o glucagon e as catecolaminas.

Nos baixos níveis de glicose, os níveis de insulina caem, o que remove a inibição pela insulina da secreção do glucagon, promovendo a diminuição da glicemia. Os hepatócitos são os principais alvos do glucagon que controla a glicogenólise, gliconeogênese, a oxidação de AGL e a cetogênese.  Os hepáticos ainda expressam receptores beta e alfa adrenérgicos de modo que a norepinefrina, a inversão simpática e a epinefrina reforcem as ações do glucagon. Os adipócitos expressam receptores para o glucagon e beta e afla adrenérgicos que respondem a catecolaminas em resposta a hipoglicemia, esforço e estresse.

Hormônios pancreáticos

As ilhotas pancreáticas constituem o pâncreas endócrino estando espalhadas ao longo do pâncreas exócrino. As ilhotas são compostas pelas células beta que produzem a insulina, células alfas produtoras de glucagon. O fluxo sanguíneo para as ilhotas é autônomo do fluxo sanguíneo para o tecido pancreático circundante, passando das células betas (centro das ilhotas) para as células alfa e delta (predominam na periferia). As primeiras células afetadas pela insulina circulante são as células alfa, nas quais a insulina inibe a secreção de glucagon.

Insulina

A insulina é o principal hormônio anabólico que domina a regulação durante a fase digestória. O gene da insulina codifica o pré pró hormônio. A insulina é sintetizada como pré pró insulina que é convertida em pró insulina à medida que o hormônio entra no reticulo endoplasmático. A pró insulina é acondicionado no aparelho de Golgi em grânulos secretores ligados a membrana. A pró insulina contém a sequência de aminoácidos da insulina mais o peptídeo C, sendo que essa pró insulina é acondicionada as vesículas junto com proteases que clivam essa substância. Esse processo proteolítico que produz o hormônio maduro composto por duas cadeias (uma cadeia alfa e outra cadeia beta). Uma vez estimulado, o conteúdo dos grânulos secretores é liberado para o exterior da célula por exocitose, sendo liberado quantidades equimolares de peptídeo C e insulina.

O peptídeo C é útil na avaliação da produção endógena de insulina, uma vez que não possui atividade conhecida no organismo e por ser mais estável no sangue que a insulina. Isso possibilita distinguir a produção endógena de insulina daquela injetada. 

Os níveis de séricos começam a aumentar dentro de 10 minutos da ingestão de alimentos e alcançam um pico dentro de 30-45 minutos. O nível sérico mais elevado de insulina rapidamente a glicemia para valores basais.

A glicose é o principal estímulo para secreção de insulina. A entrada de glicose nas células beta é facilitada pelo transportador GLUT 2. Uma vez dentro da célula a glicose é fosforilada em G6P pela glicoquinase (sensor de glicose da célula da beta), a taxa de entrada de glicose está correlacionada com a taxa de fosforilação da glicose que está relacionada com a secreção de insulina. O metabolismo da G6P aumenta a proporção intracelular de ATP/ADP e fecha um canal de potássio sensível ao ATP, resultando em despolarização da membrana plasmática, o que abre os canais de cálcio acionados por voltagem. O aumento de cálcio ativa a exocitose por microtúbulos dos grânulos secretores contendo insulina e pró insulina.

A glicose ingerida tem um maior efeito sobre a secreção da insulina do que a glicose injetada (efeito incretina). Esse efeito que é decorrente da estimulação pela glicose se somar a dos hormônios incretinas, como o peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) liberado pelas células L do íleo em resposta a glicose luminal. esse hormônio que ao entrar na circulação se liga aos receptores GLP1 acoplados ao Gs nas células beta, o que amplifica os efeitos intracelulares do cálcio, aumentando a secreção de insulina.

Vários aminoácidos e a inervação parassimpática via receptor muscarínico 3 (MR3) estimulam a insulina pelo aumento do cálcio intracelular. A secreção de insulina é atenuada pela regulação autonômica simpática via receptores alfa-2 adrenérgicos. A ligação da norepinefrina ou epinefrina a esses receptores diminui o AMPc fechando os canais de cálcio, essa inibição que serve para proteger contra a hipoglicemia (especialmente durante o exercício). As células beta também expressam receptores beta adrenérgicos acoplado a Gs que desempenham papel menor na promoção da secreção de insulina. Contudo, os agonistas dos receptores beta adrenérgicos se opõem as ações da insulina no metabolismo geral e podem antagonizar as ações da insulina administrada nos diabéticos.

 Os betabloqueadores podem aumentar a gravidade dos episódios hiperglicêmicos em pacientes que recebem insulina exógena.

Receptor de insulina

Koeppen, B. M. Berne e Levy Fisiologia, 7. ed

O receptor de insulina (InsR) é um membro da família de genes receptor tirosina quinase. Esse receptor é expresso na membrana celular. A ligação da insulina ao receptor induz a fosforilação cruzada das subunidades que são ligados pelas proteínas do substrato do receptor de insulina (IRS) que são fosforiladas pelo próprio receptor em tirosinas especificas que recrutam a fosfoinositol 3 quinase (PI3K). a PI3K converte o fosfoinositol 4,5 quinase (PIP2) em fosfoinositol 3,4,5 trifosfato (PIP3) que recruta a proteína quinase Akt para membrana onde essa se torna ativada. Essa via de sinalização que orquestra diversas ações metabólicas como:

  • Translocação do GLUT 4 para membrana, possibilitando a entrada de glicose nos miócitos esqueléticos e adipócitos.
  • Ativação das proteínas fosfatases que regulam a atividade de enzimas metabólicas nas células alvo.
  • Ativação do complexo proteico alvo mecanicista do complexo rapamicina de mamífero 1 (mTORC1) que promove a síntese proteica e inibe a degradação proteica mediada por proteossomas.
  • Ativação do fator de transcrição proteína 1 ligadora do elemento de resposta ao esterol (SREBP1) que é importante para os efeitos da insulina no fígado, onde ela orquestra a glicólise e a lipogênese de novo (LDN) para produção de fosfolipídios, AG e TG.

Inativação do fator de transcrição FOXO1. Esse quando ativado induz a expressão de genes que codificam enzimas gliconeogênicas e proteínas envolvidas na montagem e exportação do VLDL.

Koeppen, B. M. Berne e Levy Fisiologia, 7. ed

Efeitos Da Insulina Sobre O Metabolismo Das Proteínas:

Promove a síntese e armazenamento de proteínas, estimulando o transporte de aminoácidos para as células, aumentando sua captação pelas células.

Inibe o catabolismo proteico, reduzindo a liberação de aminoácidos, além de diminuir a gliconeogênese hepática, conservando as proteínas do corpo.

A insulina e o GH interagem de modo sinérgico para promover o crescimento, visto que a insulina é essencial para síntese proteica.

Glucagon:

Principal hormônio contra regulatório a aumentar os níveis séricos de glicose por seus efeitos sobre a produção de glicose no fígado. Além de aumentar a oxidação de ácidos graxos intramitocondriais e a cetogênese nos hepatócitos. É um membro família de genes secretina.

O percursor pré pró glucagon abriga as sequencias de aminoácidos para o glucagon (GLP1 e GLP2), esse que é clivado proteoliticamente na célula alfa de uma forma para produzir o peptídeo glucagon que circula em uma forma não ligada e tem meia vida curta de 6 minutos. O local de degradação é o fígado, sendo também o principal órgão alvo do hormônio. O musculo esquelético não expressão receptor para o glucagon.

O receptor do glucagon é acoplado a proteína G que aumenta a atividade da Adenil ciclase e os níveis de AMPc, exercendo muitas funções rápidas ela sinalização da PKA.

A proporção insulina glucagon determina o efeito das vias metabólicas sobre a glicemia, sendo um estímulo para secreção do glucagon um declínio da glicemia. A insulina inibe a secreção de glucagon, sendo que níveis séricos de glicose baixos, estimula a secreção de glucagon pela remoção da inibição realizada pela insulina.

As catecolaminas que inibem a secreção de insulina via receptores afla 2 adrenérgicos estimulam a secreção de glucagon via receptores beta 2 adrenérgicos.

Os aminoácidos séricos promovem a secreção de glucagon, significando que uma refeição com grande quantidade de proteínas aumenta os níveis pós prandiais de insulina e glucagon, enquanto uma refeição de carboidratos estimula apenas a insulina. 

Autores e revisores:

Autor do texto: Lucca Oliveira Soares Pinto
Revisora: Luiza Lemos Pinto Castanheira
Autores do Mapa Mental: Isaac Rêgo Purificação, Marllus Roberto Cunha dos Santos
Médico Orientador: Alexandre Lopes Martins Filho

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

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Referências:

Koeppen, B. M. Berne e Levy Fisiologia, 7. ed.  Rio de Janeiro: Grupo GEN, Editora Guanabara Koogan Ltda, 2018.

John E. Hall. Guyton & Hall. Tratado de Fisiologia Médica, 13. ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2017.

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