Resumo: Síndrome da Lise Tumoral | Ligas

A síndrome de lise tumoral (SLT) é uma das emergências mais recorrentes entre pacientes em tratamento oncológico, podendo ser classificada tanto como metabólica, quanto como associada ao tratamento. Consiste em uma série de alterações decorrentes da maciça liberação de metabólitos intracelulares da lise de células tumorais, gerando distúrbios eletrolíticos e metabólicos, tais como hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidose e lesão renal aguda (IRA).

Inicialmente foi descrita em pacientes com leucemia linfocítica crônica que realizaram tratamento com nucleosídeos (nucleotídeo sem o grupamento fosfato). Atualmente, percebe-se comumente associada ao tratamento de neoplasias hematológicas, como linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda e outros linfomas de proliferação rápida, ocorrendo durante ou após o tratamento quimioterápico (entre 3 dias antes até 7 dias após). Associa-se também às leucemias crônicas, além da aplicação de algumas terapêuticas específicas. Mais raramente, ocorre em tumores sólidos de crescimento rápido (ex. câncer de testículo) e após a necrose espontânea de tumores malignos.

Sua incidência varia amplamente conforme o tipo de neoplasia, da terapia utilizada e da adoção de estratégias preventivas. Com mortalidade variando entre 29-79%, seu risco real de morte depende do estado funcional do paciente, sua idade e comorbidades presentes (principalmente nefropatias, insuficiência cardíaca, entre outros). Por essa razão, medidas preventivas são essenciais na precaução de complicações.

Fisiopatologia

Uma
rápida lise de células tumorais ocorre, liberando massivas quantidades de
conteúdo intracelular na circulação sistêmica (íons de potássio, de fosfato,
ácidos nucléicos; estes sendo metabolizados via enzima xantina oxidase a ácido
úrico), não tendo o organismo capacidade de tamponar ou de excretar por via
renal em tempo hábil. Consequentemente, há alterações metabólicas, como
hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia secundária, hiperuricemia, além de
alterações renais e cardíacas.

Altos níveis de ácido úrico e íons fosfato causarão precipitação e deposição de cristais nos túbulos renais, provocando IRA.⁴ Células malignas apresentam concentração até 4x superior de íons fosfato; logo, facilmente causarão hiperfosfatemia, com possível hipocalcemia secundária. Quando o produto das concentrações de cálcio e fosfato excedem 60mg²/dL² há um risco considerável de precipitação de cristais de fosfato de cálcio nos túbulos renais, contribuindo também para IRA. Se essa precipitação ocorre no tecido cardíaco, há ainda o risco de arritmias.

Etiologia e fatores de risco

Fatores tumorais intrínsecos de alto risco:

• Lesão maligna com alta taxa proliferativa;
• Elevada carga tumoral e/ou;
• Alta sensibilidade à terapêutica instituída, principalmente com a emergência de novas terapias e combinações de drogas.

Características clínicas predisponentes:

• Nefropatia ou exposição a nefrotoxinas previamente;
• Oligúria e/ou acidúria;
• Desidratação durante o tratamento;
• Hiperuricemia ou hiperfosfatemia pré-tratamento.

Neoplasias hematológicas: de risco elevado, como aqueles hematológicos clinicamente agressivos, por exemplo leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), alguns linfomas não Hodgkin (LNH), principalmente o linfoma/leucemia de Burkitt.

Associado a tratamento: apesar de normalmente associado a quimioterapia citotóxica, o risco também se estende a outras terapêuticas, como:

• Glicocorticoides;
• Agentes hormonais (ex. letrozol e tamoxifeno);
• Anticorpos monoclonais (ex. rituximabe e gentuzumabe);
• Radioterapia.

Neoplasias sólidas não hematológicas: ainda que raro, como em tumores de mama, de ovário, carcinoma de pequenas células (principalmente pulmão), neuroblastoma, de células germinativas, meduloblastoma, sarcomas, metastático colorretal, entre outros.

SLT espontânea: sem tratamento iniciado e muito associada a neoplasias de crescimento acelerado com altas taxas de turnover celular produzindo altos níveis séricos de ácido úrico, porém com reaproveitamento de íons fosfato para a ressíntese de novas células tumorais. Naturalmente ocorre novamente lesão renal aguda. Descrito em LNH e leucemias agudas.

Diagnóstico

Quadro clínico

A sintomatologia reflete a neoplasia de base (variando pelo tipo e local do tumor) e, principalmente, a associação com as alterações metabólicas:

Exames complementares

Solicitados imediatamente na chegada do paciente com suspeita e a fim de verificar o atendimento aos critérios de Cairo-Bishop:

• Exames gerais: hemograma, bioquímica, função renal, desidrogenase lática (LDH), coagulograma, função hepática, urina tipo 1 (elementos e sedimentos anormais);
• Eletrocardiograma:
  • Hipercalemia: ondas T apiculadas, prolongamento QRS, achatamento ou ausência de onda P;
  • Hipocalcemia: aumento do intervalo QT.
• USG de rins e vias urinárias: avaliar a existência de outras possíveis causas de IRA (ex. obstrução por tumor etc).

Critérios de Cairo-Bishop

Proposto em 2004, compreende critérios clínico-laboratoriais para o diagnóstico (tabela 2), permitindo ainda delinear o grau de severidade da SLT (tabela 3):

Estratificação de risco

Proposto de acordo com as seguintes características: tipo de malignidade, carga tumoral, resposta esperada ao tratamento e função renal. A categoria de risco guiará a terapia recomendada. Em linhas gerais:

• História de doença renal prévia;
• Doença avançada, principalmente
  aquelas de acometimento abdominal (pelo risco de envolvimento renal/das vias
  urinárias;
• Desidratados;
• LNH: linfoma de burkitt,
  linfoblástico, de grandes células;
• Leucemia: LLA e hemograma >
  100.000/mm³ células;
• LDH sérica > 2x LSN;
• Níveis séricos de ácido úrico e
  fósforo elevados.

Diagnóstico diferencial

Apesar de a suspeita de SLT poder ser bastante evidente pela história clínica, ainda mais quando corroborada pelos achados laboratoriais, eventualmente um paciente pode apresentar IRA por outras causas. Além da possibilidade de ser potencializada por outro fator que se apresenta com sinais sugestivos de SLT, como:

• Infecção (principalmente sepse);
• AINEs em excesso;
• Desidratação;
• Exposição a nefrotoxinas (ex. contraste
  iodado, aminoglicosídeos etc);
• Invasão do parênquima renal por
  tumor;
• Compressão de vias urinárias por
  tumor.

Tratamento

Prevenção

Aos pacientes com SLT não estabelecida, porém com risco médio/elevado, podemos nos antecipar às alterações clínicas mediante a instituição de medidas preventivas como:

• MOV: monitorização, oxigênio e acesso venoso calibroso;
  • ECG: se achados sugestivos de hipercalemia, intervalo QT prolongado ou arritmias graves, iniciar tratamento imediato.
• Hidratação agressiva:
  • Otimizar perfusão renal e filtração glomerular, induzindo aumento da produção de urina, minimizando probabilidade de precipitação de cristais nos túbulos.
  • Atentar para o risco de sobrecarga de fluidos em pacientes previamente com IRA ou IC, principalmente aqueles já mal distribuídos);
    • Obstrução do trato urinário: buscar corrigir antes de iniciar hidratação;
    • Monitorar débito urinário;
    • Diuréticos: considerar para manter produção de urina.
• Agentes hipouricêmicos:
  • Alopurinol:
    • 1ª escolha se risco intermediário;
    • Análogo à hipoxantina, inibe competitivamente a enzima xantina oxidase, bloqueando o metabolismo da hipoxantina e xantina a ácido úrico;
  • Rasburicase:
    • 1ª escolha se pacientes pediátricos ou adultos com alto risco, principalmente se função renal ou cardíaca prejudicada;
    • Versão recombinante da enzima urato oxidase (uricase), promove uma catálise oxidativa do ácido úrico ao composto alantoína, muito mais hidrossolúvel;
    • Bem tolerada, rapidamente reduz os níveis séricos e efetiva em prevenir e tratar hiperuricemia;
    • Contudo apresenta risco de hemólise (deficiência G6PD), anafilaxia, hemoglobinúria.
  • Febuxostat:
    • Nova droga, usada se alopurinol não tolerado e rasburicase não disponível ou contraindicada;
    • Potente inibidor seletivo da xantina oxidase.
• Exames laboratoriais (cálcio, fósforo, ácido úrico e potássio séricos): frequentes, principalmente se sintomático;

SLT estabelecida

Apesar
de medidas preventivas, cerca de 3-5% dos pacientes evoluem com evidência de
SLT. Além disso, SLT pode ocorrer espontaneamente, anteriormente ao tratamento
quimioterápico. Os pacientes necessitam de cuidados intensivos, como:^1,15

• Monitoramento cardíaco contínuo;
• Mensuração de eletrólitos, creatinina e ácido úrico a cada 4-6h;
  • Hipocalcemia sintomática? -> Gluconato de cálcio;
  • Hiperfosfatemia? Hidróxido de alumínio (quelante do fósforo);
  • Hipercalemia sintomática? Gluconato de cálcio / β₂-agonista inalatório / Bic. Sódio 8,4% / Insulina regular + soro glicosado 50%
• Rasburicase: repetir doses, se necessário;
• Hidratação vigorosa, considerar uso de diurético de alça
• Hemodiálise
  • Apesar de todos os esforços, alguns pacientes evoluem com IRA severa, necessitando de terapia renal substitutiva;
  • O uso de rasburicase precocemente demonstrou reduzir a necessidade de diálise;
  • Critérios que indicam a terapia:
    • Oligúria severa ou anúria;
    • Sobrecarga de volume intratável;
    • Hipercalemia persistente;
    • Hipocalcemia sintomática induzida por hiperfosfatemia;
    • Produto cálcio-fosfato ≥ 70mg²/dL

Autores e revisores

Autor:
Murillo Marçal Castro

Coautora:
Anna Carolina Rodrigues Barreto

Revisora: Marayah Sampaio Ruas da Fonseca

Professora Orientadora: Andrea Ramos Correa

Liga: Liga Acadêmica de Oncologia (ONCOLIGA)

Saiba mais em:

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