A síndrome de Cushing (SC) é a manifestação clínica da secreção excessiva de cortisol. É uma doença de início abrupto e gravidade crescente, com incidência anual de 30 casos por milhão de habitantes. Caracteriza-se pela perda do feedback negativo do eixo-hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA) e do ritmo circadiano da secreção do cortisol. Um dos problemas para o diagnóstico é que manifestações clínico-laboratoriais observadas na SC são mais frequentes em doenças mais comuns, como obesidade exógena, SOP e depressão.
Pode ser classificada de acordo com os níveis de ACTH:
- SC ACTH-dependente: responsável por mais de 80% dos casos de SC; 70% destes ocorrem por doença de Cushing (tumor hipofisário produtor de ACTH com resistência parcial aos efeitos supressores dos glicocorticoides) e 10 a 15% ocorrem por secreção ectópica de ACTH por tumores extra-hipofisários (carcinoma pulmonar de pequenas células é etiologia mais comum);
- SC ACTH-independente: responsável por 16% dos casos de SC, ocorrendo o hipercortisolismo por causa de doenças primários do córtex adrenal, como tumores benignos ou malignos, hiperplasia adrenal macronodular, hiperplasia micronodular pigmentosa primária.
Epidemiologia
Na doença de Cushing, o tumor hipofisário, em 90% dos casos, é microadenoma (< 10 mm), com incidência de 5 a 39 casos/1.000.000/ano, sendo mais comum em mulheres de 3 a 5 vezes e acometendo faixa etária entre 20 a 40 anos. Além disso, as mulheres são mais predispostas a desenvolver tumores adrenais.
Na SC ACTH-dependente por secreção ectópica de ACTH, a predominância é maior no sexo feminino e maior incidência entre 40 e 60 anos. Homens têm produção maior de ACTH ectópico associado a tumor pulmonar, podendo haver síndrome de Cushing decorrente disso.
Em crianças com SC, as doenças adrenais primárias são mais comuns que doença hipofisária, compreendendo 65% dos casos.
Os tumores adrenais, em geral, são assintomáticos – portanto, são descobertos ao acaso. Esses tumores têm maior incidência na primeira década de vida e aos 40 e 50 anos.
SC iatrogênica ocorre por uso abusivo de glicocorticoides exógenos ao longo da vida. É a causa mais comum de síndrome de Cushing, sendo variável a dose que a causa, mas, em geral, ocorre nos indivíduos que tomam doses altas diariamente e por longos períodos.
Fatores de Risco
- Fortes: adenoma hipofisário, adenoma adrenal, carcinoma adrenal e uso de corticosteroide exógeno (dose maior que a produção diária, que é de 15-20 mg de hidrocortisona), sendo que a dose exata e duração para manifestar SC varia entre pacientes.
- Fracos: tumores neuroendócrinos e carcinoma torácico ou broncogênico, especialmente CA pulmonar de pequenas células (causam síndrome de ACTH ectópico).
Quadro clínico
As manifestações da SC podem ocorrer em indivíduos sem hipercortisolismo e nem todos os pacientes apresentam características óbvias. Os quadros mais graves são específicos, entretanto.
A presença e gravidade dos sintomas são determinados pelo grau e duração do hipercortisolismo; presença ou ausência de excesso de androgênio, já que o cortisol, por si só, não causa hirsutismo ou acne pustular; níveis elevados ou não de ACTH, o qual causa, por exemplo, hiperpigmentação; síndrome de ACTH ectópico pode mascaram os efeitos da SC, já que esse tumor secretor de ACTH causa, por ser uma neoplasia, síndrome consumptiva, havendo, como exemplo, perda de peso e não ganho.
As manifestações clínicas mais específicas da SC são miopatias proximal, pele atrófica, equimoses e alterações neuropsicológicas. Em crianças e adolescentes, o ganho de peso, retardo de crescimento e puberal são características clínicas compatíveis com o diagnóstico de SC. Nos pacientes com lentigíneas e mixomas cutâneos, o diagnóstico sugerido é de complexo de Carney (SC ACTH-independente). Uma das queixas mais frequentes é aumento de peso, que se reflete por obesidade truncal, com o preenchimento das fossas supraclaviculares e da giba dorsal. A obesidade generalizada é rara em adultos e frequente em crianças.
A SC pode estar relacionada a diversas comorbidades, como HAS, infecções fúngicas, dislipidemias, perda de massa óssea, nefrolitíase e alterações psiquiátricas. Hipocalemia pode estar presente e ser mais pronunciada na SC de origem ectópica.
Alterações metabólicas
Intolerância à glicose e hiperinsulinemia são comuns por causa do efeito do cortisol na gliconeogênese, entretanto, DM fraco ocorre em apenas 20% dos pacientes e pode ser revertido após a cura da SC. Obesidade centrípeta progressiva (acúmulo de gordura da face, pescoço e tronco) e aumento do risco CVC (hipertensão secundária e SAOS – síndrome da apneia obstrutiva do sono) também ocorrem.
Alterações osteomusculares
Há uma redução da força proximal, pela ação direta do cortisol na musculatura. Pode haver osteopenia e osteoporose, porque o cortisolismo causa aumento da reabsorção óssea e redução da absorção intestinal de cálcio, formação óssea e reabsorção renal de cálcio. Pode levar a fraturas patológicas mais facilmente e à osteonecrose (necrose asséptica) das cabeças femorais.
Alterações renais
Hipercalciúria e cálculos renais podem estar presentes e ser revertidos com a resolução do quadro. Polidpsia e poliúria surgem naqueles com hipercalciúria ou glicosúria.
Alterações no TGI
Aumento da cloridria com risco de úlcera péptica.
Alterações psíquicas
Ocorrem em mais da metade dos pacientes com SC, caracterizadas como labilidade emocional, depressão (37 a 86%), irritabilidade (86%), ansiedade (até 80%), ataques de pânico (até 30%); paranoia e mania leves são menos comuns.
Alterações no aparelho reprodutivo
Irregularidade menstrual e sinais de excesso de andrógeno adrenal, como hirsutismo (costuma ser leve e limitado à face. Comum também costelas felpudas e pelos no lábio superior e embaixo do queixo), pele oleosa e acne (face, pescoço, ombros), aumento ou alteração da libido e virilização (calvície temporal, voz profunda, corpo masculino, escudo masculino e hipertrofia clitoriana). O excesso de androgênio ocorre em mulheres com CA adrenal ou hiperandrogenismo estimulado por ACTH. O cortisol inibe feedback do FSH e LH e do GnRH, podendo causar amenorreia.
Alterações dermatológicas
O cortisol inibe os fibroblastos, o que reduz o colágeno. Consequentemente, pode gerar atrofia da pele e pele fina, a qual fica mais sujeita a ferimentos, púrpuras, equimoses, estrias e distúrbios da cicatrização; como exemplo disso, há cicatrizações cirúrgicas ou traumáticas hiperpigmentadas. Além disso, há deposição da gordura na região visceral em detrimento da subcutânea, por causa do cortisolismo e resistência à insulina. Como o cortisol causa imunossupressão e atrofia da pele, são comuns infecções fúngicas. Na SC ACTH-dependente, pelo ACTH estar elevado, ocorre hiperpigmentação, sendo preferencial nas áreas de atrito – articulações –, mas podem ocorrer em todo o corpo. Vale dizer que, nos pacientes com hipertireoidismo, por exemplo, o excesso de HT leva à metabolização do cortisol, daí haverá grande produção de ACTH, o que causa hiperpigmentação. Acantose nigricans também pode estar presente nas axilas e ao redor do pescoço.
Alterações oftalmológicas
Pode haver exoftalmia em 33% dos pacientes, porque o hipercortisolismo aumenta deposição de gordura retroorbitária. Podem ocorrer aumento da pressão intraocular e catarata devido à ligação às proteínas do cristalino. Mas o uso deve ser prolongado e em altas doses.
Prevalência das manifestações clínicas
Os principais fatores de diagnóstico, por serem comuns, são presença de fatores de risco, pletora facial, preenchimento supraclavicular, estrias violáceas, irregularidades menstruais, ausência de gestação, ausência de desnutrição, alcoolismo, estresse fisiológico. Outros fatores importantes são sexo feminino (SC predomina na proporção 4:1 à mulher), HAS, resistência à insulina (60% dos pacientes), osteoporose prematura ou fraturas não explicadas (50%), ganho de peso (95%), obesidade central, acne, sintomas psiquiátricos (70% tem alterações de humor), diminuição da libido (90%), facilidade de formação de hematomas (65%), fraqueza muscular (60%), arredondamento de face (90%, entretanto obesos, em geral, também apresentam), adiposidade na região dorsocervical (comum), nefrolitíase inexplicada, hirsutismo (é incomum, 30 a 40% de chance de ser SC).
Diagnóstico
Baseia-se na clínica apresentada pelo paciente e, em seguida, pela confirmação laboratorial. O primeiro a se fazer é descartar a síndrome de Cushing exógena ao suspeitar-se de SC, porque essa é a principal causa de SC.
História
Suspeita-se de SC nos pacientes com características incomuns para a idade (osteoporose ou HAS em jovens, depressão), nefrolitíase inexplicada, sintomas múltiplos ou progressivos, SOP, adenomas hipofisários, adenomas adrenais.
Exame físico
Fraqueza muscular proximal progressiva, formação de hematomas sem traumas evidentes, pletora ou arredondamento facial, estrias violáceas, adiposidade na região supraclavicular e dorsocervical. Crianças que apresentem ganho de peso com redução na velocidade de crescimento devem ser examinadas. Pacientes com acne na face, dorso e peito também. Virilização em mulheres também está associada com SC.
Teste bioquímico inicial
Cortisol salivar noturno, teste de supressão noturna com dexametasona 1 mg, cortisol urinário livre de 24 horas, teste de supressão com dexametasona 2 mg por 48 horas. Esses são os testes de primeira linha para rastreio de SC em pacientes com suspeita.
Para aumentar o desempenho, devem ser repetidos. Pacientes com cortisolismo podem apresentar valores discretamente elevados, ou mesmo normais, o que justifica a solicitação de pelo menos 2 amostras para aumentar a especificidade do diagnóstico.
A perda do ritmo circadiano da secreção de cortisol é a alteração mais precoce na SC e pode ser avaliada pelo cortisol salivar. Nesse teste, faz-se a higiene da cavidade oral e mastiga-se um tubo de algodão por 2 a 3 minutos, colocado posteriormente num recipiente chamado salivete. É estável por até 7 dias e deve ser encaminhado ao laboratório para dosagem. A concentração de cortisol na saliva é de 5% daquela encontrada no soro, e a especificidade é de 100% próximo à meia-noite, quando a secreção circadiana é menor.
Pacientes com testes bioquímicos normais iniciais são susceptíveis de ter SC. Se houver suspeita, progressão da doença ou SC cíclica, o teste deverá ser repetido em 6 meses ou quando presumir o hipercortisolismo.
Causas fisiológicas de hipercortisolismo
Caso os testes bioquímicos iniciais estejam anormais, deve-se excluir causas fisiológicas de hipercortisolismo, como estresse físico, desnutrição, alcoolismo, depressão, gestação e, talvez, obesidade mórbida ou síndrome metabólica (SM). Testes para descartar uma possível gravidez e exames de glicemia podem revelar resistência à insulina concomitante. Após excluir as causas fisiológicas, repete-se os testes iniciais; caso estejam alterados novamente, fecha-se o diagnóstico de SC e devem ser feitos testes para diagnósticos diferenciais.
Testes de diagnósticos diferenciais
Deve-se diferenciar a síndrome entre ACTH-dependente e independente. Para isso, dosa-se o ACTH; caso esteja suprimido, é SC ACTH-independente. Em seguida, faz-se uma TC de adrenais, onde pode-se diferenciá-la entre etiologias (adenoma, carcinoma, hiperplasia macronodular). Entretanto, caso o ACTH esteja elevado, é SC ACTH-dependente. Faz-se uma RM de hipófise onde pode-se confirmar a DC. Caso não encontre tumor pela RM ou outros testes, como cateterismo bilateral de seios petrosos com estímulo do CRH, dosa-se marcadores tumorais, RM de abdome, TC de tórax para descobrir provável tumor produtor de ACTH.
Tratamento
A SC é fatal, com taxa de mortalidade de 50% em 5 anos decorrentes de complicações do hipercortisolismo, como DM, HAS, DCV, tromboembolismo e maior susceptibilidade a infecções graves. A cirurgia hipofisária via transesfenoidal é o procedimento de escolha para DC. Quando não há remissão do hipercortisolismo, faz nova cirurgia, porém a possibilidade de cura é menor na reintervenção cirúrgica. Quando não há evidência de imagem tumoral pela RM, a radioterapia hipofisária com medicação que bloqueia a síntese de cortisol ou ação adrenolítica associada à adrenalectomia unilateral pode ser preconizada.
Monitoramento
A recorrência da DC é de 5 a 26% em 5 anos. Os pacientes que alcançaram a remissão devem ser avaliados a cada 6-12 meses em relação à recorrência da doença, com algum dos exames de rastreio. Os aspectos clínicos da remissão são descamação da pele, artralgia e sinais de insuficiência adrenal (fraqueza e hipotensão postural acompanhada de taquicardia). Deve-se iniciar corticoterapia caso isso ocorra.
Prognóstico
Sem o tratamento, o hipercortisolismo persiste e agrava-se, o que apresenta taxa de sobrevivência de 50% em 5 anos. Mata principalmente por doença cardiovascular (DCV). Com o tratamento, manifestações melhoram ou apresentam resolução. A taxa de mortalidade volta a ser igual à da população normal. Entretanto, o risco CVC persiste.
Conclusão
A SC é uma doença que deveria ser bem conhecida pelos médicos, especialmente para fazer diagnóstico diferencial com doenças prevalentes – como DM2 e HAS – e por causa das complicações dela, como DCV, sendo importante identificar e tratar o paciente de maneira mais precoce possível.
Autor: Luis Guilherme Miranda de Oliveira Andrade
Instagram: @luis.gandrade
Referências
MARTINS, Mílton de Arruda (ed.) et al. Clínica médica, v.5: doenças endócrinas e metabólicas, doenças ósseas, doenças reumatológicas. São Paulo: Manole, 2009.
Figueiredo, Estevão Tavares et al. Manual de clínica médica 2 ed. Salvador, BA: Editora Sanar, 2020.
Síndrome de Cushing BMJ Best Practice 2019.
