Na terapêutica, em geral, um fármaco produz inúmeros efeitos, mas apenas um é o principal objetivo do tratamento, ao passo que os demais são indesejáveis. Na maioria das vezes, os efeitos adversos dos fármacos incomodam, mas não são danosos ou degradantes. No entanto alguns efeitos indesejáveis podem ser caracterizados como tóxicos, ainda que o fármaco tenha sido administrado na dosagem correta.

A síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) são doenças raras por hipersensibilidade grave a medicamentos, que acometem principalmente adultos. A patogênese dessas doenças envolve resposta imunitária contra o hospedeiro, evidenciando que a estimulação do sistema imune desempenha um papel na toxicidade de várias classes de fármacos.

Quadro clínico

Essas duas síndromes são afecções graves e potencialmente fatais que provocam inflamação das mucosas e da pele, com desenvolvimento de bolhas e separação da epiderme (sinal de Nikolsky) – desprendimento da pele com leve fricção, tornando-a desnuda e suscetível à infecção secundária. Os acometidos podem apresentar sintomas prodrômicos, como febre, dor de garganta, mialgia, cefaleia, anorexia, náuseas e vômitos, queimação nos olhos e, logo em seguida, rash cutâneo doloroso generalizado que se inicia na face, no pescoço e nos ombros, antes de se disseminar para o tronco e para os membros.

Os achados consistem em lesões em alvo atípicas (assim chamadas por não apresentarem o aspecto de três anéis concêntricos, como as lesões em alvo do eritema multiforme), eritematosas, purpúricas, até mesmo necróticas, planas e às vezes do tipo exantema ou erupção morbiliforme, sendo que lesões em alvo típicas também podem estar presentes. Rapidamente surgem bolhas flácidas que ulceram, levando a erosões sensíveis semelhantes a pele escaldada.

Essas lesões de aparência em alvo são patognomônicas e podem evoluir, coalescer, aumentar de tamanho e número. Além disso, também pode haver envolvimento ocular em 39% a 61% dos casos, com complicações que incluem úlcera de córnea, uveíte anterior, panoftalmite. Ademais, não são raras as aderências gastrintestinais, incontinência urinária, estenose vaginal, necrose tubular renal, insuficiência renal, ulcerações de pele com reinfecção e cicatrizes não estéticas.

A síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica são, portanto, espectros da mesma doença, que acometem diversas mucosas e cuja distinção é feita de acordo com a extensão do acometimento cutâneo: a síndrome de Lyell pode acometer 30% ou mais da pele, tendo mortalidade de 40%, enquanto a síndrome de Stevens-Johnson acomete menos de 10% e a taxa de mortalidade é de 5%.

Patogenia

A patogenia não está totalmente elucidada, no entanto as características da doença são compatíveis com uma etiologia imune, já que na maior parte das vezes representam reação adversa a medicamentos como sulfonamidas, anticonvulsivantes (fenitoína, barbitúricos, carbamazepina), antibióticos (aminopenicilinas, quinolonas e cefalosporinas), anti-inflamatórios não hormonais (fenilbutazona, piroxicam), alopurinol, alguns antifúngicos e antiparasitários.

Pouco ainda se conhece dos mecanismos celulares e moleculares que desencadeiam estas toxidermias, embora se saiba que são mediadas por linfócitos T citotóxicos CD8+ específicos para determinados antígenos dos fármacos. A ativação do receptor Fas, presente na membrana celular dos queratinócitos, induz a apoptose dos queratinócitos através da ativação de caspases, levando à esfoliação.

Por outro lado, também há casos idiopáticos ou relacionados com infecções por Mycoplasma pneumoniae, em crianças, por HIV, lúpus eritematoso sistêmico e, mais raramente, hepatite A.

Diagnóstico

Não há nenhum teste de laboratório que estabeleça qual fármaco causou o eritema, de tal forma que o diagnóstico é clínico e deve ser pautado numa anamnese ampla, com atenção especial para uso recente de fármacos ou infecções prévias, além de um exame físico completo.

Além disso, a biópsia da pele é um exame complementar definitivo, através do qual percebe-se um aspecto histológico variado, em que se encontra degeneração hidrópica da camada basal e apoptose de queratinócitos, resultando em vesículas subepidérmicas. Também é visualizada derme com mínimo infiltrado de células inflamatórias, predomínio de linfócitos T CD4+ e necrose da epiderme. O infiltrado dérmico é superficial e na maior parte perivascular, e na microscopia eletrônica a conjuntiva revela metaplasia epitelial escamosa, rompimento vascular e reduplicação.

Conduta

Uma vez que a principal causa dessas síndromes é reação adversa a fármacos, inicialmente deve-se fazer a suspensão imediata daqueles que não são essenciais à manutenção da vida do paciente, em especial quando não se sabe qual é o fármaco que deu causa às síndromes. É importante que a retirada do fármaco seja rápida para evitar graves efeitos deletérios ao paciente.

Quanto à forma de tratamento, esta dependerá das lesões apresentadas pelos pacientes, que deverão ser tratados em Unidades de Queimados ou Unidades de Cuidados Intensivos. Os cuidados devem abranger medidas de suporte, tais como hidratação e reposição de eletrólitos, cuidado especial a vias aéreas, manutenção do acesso periférico venoso distante das áreas afetadas, nutrição oral precoce, anticoagulação, prevenção da úlcera de estresse e administração da medicação para o controle da dor e da ansiedade. Além disso, como o paciente é tratado de forma semelhante aos que foram submetidos a queimaduras extensas, é extremamente importante a prevenção de infecções secundárias, por meio de manipulação cuidadosa e asséptica, com criação do campo estéril.

No que se refere aos fármacos utilizados no tratamento, ainda não há um consenso. O que se sabe é que a antibioticoterapia somente deve ser utilizada quando houver evidências de infecção bacteriana e não como medida profilática. Da mesma forma, a administração de esteroides não tem resultado em diminuição do tempo da doença, podendo, inclusive, propiciar complicações.

Há relatos de sucesso com o uso de imunoglobulinas, de ciclofosfamida, de ciclosporina e de talidomida, no entanto estudos complementares ainda são necessários.

Autoria: Virgínia Costa Marques