INTRODUÇÃO
O hipotireoidismo primário é definido como uma deficiência na síntese e secreção dos hormônios T3 e T4 pela glândula tireoide, que ocorre devido a disfunções intrínsecas da mesma. Laboratorialmente, o hipotireoidismo se apresenta com valores do hormônio tireoestimulante (TSH) acima de seus valores de referência, juntamente com níveis de T4 livre abaixo da faixa de normalidade. É mais prevalente no sexo feminino, e em brancos e latino-americanos, sendo presente em 5% das pessoas, o que torna o distúrbio primário bastante comum.
Dentre as várias etiologias responsáveis por originar tal patologia nos países desenvolvidos, a Tireoidite de Hashimoto (TH) é a principal delas, referida como uma doença multifatorial caracterizada por ataque imunológico aos folículos tireoidianos com auto anticorpos em vários graus de destruição, afetando portanto, a função de produção hormonal tireoidiana, e tendo o desenvolvimento de hipotireoidismo primário como estágio final da doença. É também chamada de tireoidite autoimune, e resulta de uma interação entre fatores ambientais, condições genéticas e respostas imunológicas, ainda não totalmente elucidados. Pode-se destacar alguns genes importantes envolvidos no seu desenvolvimento, como HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR5, TSHR, FOXP3, PTPN22 e CTLA-4.
CARACTERÍSTICAS SEMIOLÓGICAS DA TIREOIDE
Embriologia
Durante o desenvolvimento embrionário, a primeira glândula endócrina a ser formada é a tireoide, iniciando seu desenvolvimento a partir do 24° dia após a fertilização. Ela surge a partir do folheto endodérmico no assoalho da faringe primitiva, onde ocorre um espessamento que formará um divertículo tireoideo. À medida que o embrião se desenvolve, este divertículo cresce e divide-se em dois lobos ligados por um istmo, que se localizam anteriormente ao segundo e terceiro anéis traqueais. Aproximadamente na sétima semana de gestação, a tireoide já atingiu sua localização final na porção inferior do pescoço.
Anatomia
A glândula tireoide adulta está localizada logo abaixo da laringe e possui dois lobos que envolvem anteriormente a traqueia, localizados entre a fenda supraesternal e a cartilagem tireoide. Os lobos direito e esquerdo são unidos por um istmo também anterior à traqueia, logo abaixo da cartilagem cricoide, e cada lobo possui 3 porções: superior, médio e inferior. Um terceiro lobo pode ser encontrado em 50% dos indivíduos, que aumentam principalmente em tireoidites autoimunes como a TH, sendo este o lobo piramidal, o qual se estende superiormente a partir do istmo.
O tecido tireoidiano é composto por agrupamentos de folículos arredondados constituídos por uma única camada de células foliculares que envolvem um lúmen contendo coloide, os chamados tireócitos. Outras células podem ser localizadas dispersas entre os folículos, as parafoliculares, produtoras do hormônio calcitonina.
Irrigação sanguínea e Inervação
O vasto suprimento sanguíneo da glândula tireoide provém das artérias tireoideas superiores, originadas das artérias carótidas externas, e artérias tireoideas inferiores, originadas das artérias subclávias. Já a drenagem venosa ocorre através do plexo venoso tireoideo, formado por três pares de veias: veias tireoideas superiores, médias e inferiores.
Quanto à inervação da glândula, esta provém dos gânglios simpáticos cervicais superiores, médios e inferiores. Estas fibras nervosas são vasomotoras, causando vasoconstrição nos vasos sanguíneos.
FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Síntese e Secreção
O iodo, na forma de iodeto ou iodato, é ingerido pela alimentação, absorvido pelo trato gastrointestinal e distribuído pelo líquido extracelular. Para ser transportado pelo corpo e até o interior do tireócito, o iodo se liga ao simportador sódio-iodo e, uma vez dentro do tireócito, o iodo é oxidado pela enzima tireoperoxidase (TPO) formando um composto que se liga à glicoproteína produzida pelas células foliculares e armazenada no coloide, a tireoglobulina (TGB), em uma reação chamada Organificação. A partir desta reação são formadas duas substâncias, monoiodotirosina e diiodotirosina, que após acoplamento por processo de catalização pela mesma tireoperoxidase, formam os hormônios T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina), secretados no lúmen folicular. Depois de formados, a TGB sofre pinocitose na membrana apical das células foliculares, é degradada por proteólise, e libera por fim, T3 e T4, ambos hormônios lipossolúveis. Diariamente em condições fisiológicas, 100 ug de T4 e 5 ug de T3 são liberados na corrente sanguínea.
Transporte e Metabolismo do Hormônio Tireoidiano
Mais de 99% dos hormônios tireoidianos estão ligados a proteínas plasmáticas. A principal proteína de transporte é a globulina de ligação da tiroxina (TBG). Se esta proteína aumenta ou diminui sua concentração, os níveis totais de T3 e T4 aumentam e diminuem junto, enquanto os níveis livres de T3 e T4 permanecem constantes.
Mais de 80% do T3 presente nos tecidos-alvo derivam do T4, através de uma reação de conversão feita pelas enzimas deiodinases. A deiodinase tipo 2 está presente principalmente na hipófise e no cérebro, enquanto a tipo 1 predomina em tecidos periféricos como fígado e rins.
Controle da Função
O crescimento do tecido tireoidiano e sua respectiva produção hormonal, são controlados pelo hipotálamo e pela hipófise, no eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. O hormônio de liberação da tireotropina (TRH), produzido no hipotálamo, é enviado à adeno-hipófise pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisário, onde se liga aos receptores das células tireotróficas, estimulando a produção e secreção do hormônio TSH (tireotropina). Este é transportado pela circulação até a glândula tireoide, se ligando aos receptores de TSH nas células foliculares, estimulando o crescimento dos tireócitos e a síntese dos hormônios T3 e T4. São estes mesmos hormônios na circulação que fazem feedback negativo tanto no hipotálamo quanto na hipófise, inibindo o estímulo para sintetizar mais hormônios tireoidianos.
Ação dos Hormônios
O hormônio tireoidiano se liga a receptores nucleares, regulando a expressão de inúmeros genes e suas futuras funções. No fígado, o T3 acelera o clearance do colesterol LDL ao aumentar a expressão do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL). No músculo cardíaco, o T3 aumenta a contratilidade e o relaxamento dos miócitos, promovendo a expressão da miosina alfa e da ATPase. Também aumenta a frequência cardíaca acelerando a despolarização e repolarização do nó sinoatrial. Ademais, o T3 aumenta a taxa metabólica basal, aumenta a agilidade mental, o impulso ventilatório, a motilidade gastrointestinal e a renovação óssea. Também atua no desenvolvimento fetal, auxiliando no desenvolvimento cerebral e na maturação esquelética.
FISIOPATOLOGIA DA TIREOIDITE DE HASHIMOTO
A tireoidite de Hashimoto é caracterizada por ser uma doença autoimune com influência de fatores genéticos, ambientais, hormonais e imunológicos. Sua patologia se dá graças a um defeito na tolerância imunológica que leva a uma destruição inflamatória e prejuízos na função tireoidiana de produzir e secretar os hormônios T3 e T4, havendo infiltração linfocítica difusa, fibrose e atrofia parenquimatosa na glândula. O desenvolvimento da TH se inicia, portanto, com um ataque imunológico anormal contra antígenos tireoidianos mediados por linfócitos T e B. As células T CD4 + são as principais responsáveis pela inflamação glandular ao ativarem células T citotóxicas, macrófagos e estimularem a produção de anticorpos pelas células B. O grande número de anticorpos atua contra os principais antígenos tireoidianos marcadores da TH, a TPO e a TGB. O dano tireoidiano está relacionado principalmente aos níveis de acTPO. Já os níveis de acTGB correlacionam-se com o grau de infiltração linfocitária, juntamente com citocinas do grupo Th1 secretadas: IL-2, IFN-y e TNF-alfa.
Pela fisiologia dos hormônios tireoidianos, com os acTGB não há reação de organificação e síntese dos hormônios monoiodotirosina e diiodotirosina, não havendo, assim, produção de T3 e T4 a posteriori. Já com os acTPO, a reação de oxidação do iodo fica prejudicada, inibindo também a reação de organificação da tireoglobulina.
A história natural da doença inicia-se com testes normais da função tireoidiana e início da ativação imunológica, com posterior detecção de anticorpos anti-tireoidianos no plasma, que aumentam gradualmente. Inicialmente, há uma mudança nos valores de TSH, que se encontram aumentados, ainda que os níveis de T4 livre permaneçam normais. Com a evolução do processo inflamatório autoimune, os níveis de T4 livre vão decaindo, graças à ação dos auto anticorpos acTGB e acTPO e das citocinas.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sinais e Sintomas
A clínica do paciente com TH varia de acordo com a resposta imunológica. Pode ocorrer bócio, relacionado com o predomínio das citocinas inflamatórias que promovem apoptose das células foliculares levando à disfunção, ou atrofia glandular quando predomina as formas de anticorpos autoimunes.
Relacionado ao processo de destruição da glândula tireoide, os sinais e sintomas estão de acordo com as funções do hormônio tireoidiano. Incluem fadiga, letargia, ganho de peso apesar da inapetência que surge, intolerância ao frio, rouquidão, constipação, fraqueza, mialgias, artralgias, parestesias, pele seca, perda de cabelos e unhas quebradiças. Alguns indivíduos podem apresentar uma depressão do humor com iniciativa e sociabilidade reduzidas. As mulheres podem desenvolver puberdade precoce, menorragia, galactorreia e amenorreia. Além disso, podem ser vistos déficits cognitivos como lapsos na memória, delírio, demência, convulsões e coma.
Os achados físicos variam de acordo com a idade do início e com a gravidade da doença. As crianças podem-se apresentar com retardo de crescimento apesar do ganho ponderal, puberdade precoce ou retardada e pseudo-atrofia muscular. Já na fase adulta, pode haver bradicardia, moderada hipotermia e hipertensão diastólica. A pele pode se tornar áspera, seca e fria ao toque, resultado da vasoconstrição periférica. À palpação, a tireoide pode ser maleável e lisa com uma textura lobular, ou rígida e irregular com uma textura nodular variada.
Os exames de sangue podem evidenciar anemia macrocítica, elevação da creatinina fosfoquinase, hiponatremia, hipoglicemia e elevação da prolactina, dos triglicerídeos, colesterol total e do LDL.
Coma Mixedematoso
Se a Tireoidite de Hashimoto se manifestar de maneira grave, poderá acarretar um hipotireoidismo também severo, fatores estes que podem culminar em coma mixedematoso. Esta é uma condição potencialmente fatal que se caracteriza por bradicardia, hipotermia, hipotensão, estado mental alterado e falência de múltiplos órgãos e sistemas. A maioria dos pacientes apresenta uma deficiência hormonal tireoidiana grave e de longa duração. É considerada uma emergência endocrinológica, sendo necessário tratar todos os sinais e sintomas bruscos e fazer a reposição rápida do hormônio tireoidiano com dose de ataque de tiroxina (500 ug) associada com administração de 1,8 ug/kg/dia.
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA DA TIREOIDITE DE HASHIMOTO
O diagnóstico da TH é feito através de minuciosa anamnese, quadro clínico, alterações hormonais tireoidianos e presença de auto anticorpos. O paciente deve ser suspeito de TH quando possuir hipotireoidismo primário sem qualquer outra causa aparente; quando possuir níveis presentes de auto anticorpos acTPO e acTGB; quando apresentar nódulo hipoecóico e/ou com padrão não uniforme.
Além disso, deve-se investigar o diagnóstico diferencial de lesão tireoidiana e a avaliação do metabolismo do paciente. A presença de bócio firme, simétrico e difuso, com aumento do lobo piramidal e sem sinais de tireotoxicose (sinais e sintomas provenientes do aumento dos hormônios tireoidianos), poderia sugerir o diagnóstico de TH, sendo a associação do bócio com exames laboratoriais que demonstrem hipotireoidismo, característica da tireoidite. Dor e sensibilidade são incomuns, mas podem estar presentes eventualmente.
A concentração de T4 total e de T4 livre está tipicamente em níveis normais a baixos, enquanto a concentração de TSH estará aumentada. Anticorpos anti-TPO e anti-TGB encontram-se elevados em 97% dos pacientes, contribuindo para a certeza do diagnóstico. Exame de ultrassonografia pode evidenciar aumento da glândula com textura normal, sugestiva de múltiplos nódulos mal definidos ou até atrófica.
TRATAMENTO
As metas de terapia para o hipotireoidismo, seja ele de qualquer etiologia, são: reposição hormonal de T4 com a levotiroxina, evitar a tireotoxicose por excesso da reposição hormonal, e tratar as complicações sistêmicas que eventualmente possam surgir caso o hipotireoidismo for grave.
O hormônio tireoidiano levotiroxina é recomendado quando os níveis de TSH encontram-se elevados e os de T4 livre encontram-se baixos. Este medicamento é fisiologicamente desiodinado para T3, mais biologicamente ativo nos tecidos periféricos. A dose de reposição para se alcançar o objetivo do tratamento é relacionado com o peso corporal do paciente, sendo administração de 1-1,8 ug/kg/dia de levotiroxina, em média, doses de 75 a 125 microgramas por dia em mulheres e 125 a 200 microgramas por dia em homens.
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REFERÊNCIAS
BOTELHO, Ilka Mara Borges. Prevalência de insuficiência de vitamina D em pacientes com tireoidite de Hashimoto e sua relação com autoimunidade tireoideana = Prevalence of vitamin D insufficiency in patients with Hashimoto’s thyroiditis and its relationship with thyroid autoimmunity. 2014. 63 f. Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/308788>.
Tortora, Gerard J. Princípios de anatomia e fisiologia / Gerard J. Tortora, Bryan Derrickson; tradução Ana Cavalcanti C. Botelho. [et al.]. – 14. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2019.
Goldman-Cecil Medicina, volume 1 / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer ; revisão científica Abouch Valenty Krymchantowski … [et. al.] – 25. ed. – Rio de Janeiro : Elsevier, 2018. 3.332 p. : il. ; 27 cm.
KUHNERT, Lia Rafaella Ballard. TIREOIDITE DE HASHIMOTO, ASPECTOS FUNDAMENTAIS E IMPORTÂNCIA DA DIFERENCIAÇÃO DE MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE ESPÉCIES IMUNOLÓGICAS E HORMONAIS. Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Biomedicina da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do Grau de Bacharel em Biomedicina. Área de Concentração: Análises Clínicas.
