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A cicatrização é um processo complexo, que envolve mecanismos celulares, moleculares e bioquímicos. Visa a restauração da função e estruturas normais dos tecidos. Envolve três etapas básicas:
- Inflamatória
- Proliferativa
- Maturação
Uma ferida é representada pela perda de integridade da pele e tecidos moles subjacentes, podendo ser aguda ou crônica. As causas podem ser associadas a diversos mecanismos, desde trauma até lesões isquêmicas.
Fase inflamatória
A fase inicial do processo cicatricial, inflamatória, é iniciada no exato momento da lesão e dura cerca de três dias.
O dano tissular é o evento inicial que desencadeia todo o processo de restauração. Imediatamente, o corpo tenta fazer a hemostasia com a contração dos pequenos vasos próximos. Nesse momento, há a agregação plaquetária, ativação da cascata de coagulação e formação de uma matriz de fibrina.
Essa rede de fibrina age como barreira para tentar impedir a contaminação da ferida e como base para o processo cicatricial.
Além disso, ela serve de apoio para a migração celular e estímulo para os fatores de crescimento.
Os sinais da inflamação – rubor, calor, edema, dor – são resultado da resposta celular e bioquímica no local, principalmente pelo recrutamento celular e aumento da permeabilidade vascular.
Os neutrófilos e monócitos dão início ao processo com uma “limpeza” da ferida. É o desbridamento, que remove os tecidos desvitalizados e fagocita as partículas antagônicas e corpos estranhos.
Os neutrófilos são os primeiros a chegar no local, atraídos por substâncias quimiotáticas liberadas pelas plaquetas na hemostasia. São quimioatraentes para outras células e liberam citadinas pró-inflamatórias.
Há ação de diversas células de defesa do organismo. Mass entender o papel do mastócito é fundamental para compreender essa fase. Os mastócitos degranulados liberam fatores de crescimento, quimiocinas, citocinas, histamina e outros mediadores de vasodilatação e migração celular.
Essas substâncias vão tornar os vasos da região mais permeáveis. Permitindo extravasamento de líquidos para o terceiro espaço e consequente edema. A vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo são responsáveis pelo calor e rubor.
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Fase proliferativa
A fase proliferativa inclui reepitelização, síntese da matriz e neovascularização. Processos que iniciam em torno do terceiro dia após a lesão e dura algumas semanas.
Essa fase é caracterizada pela formação do tecido de granulação, e é o marco inicial da formação da cicatriz. Os fibroblastos e as células endoteliais são as células predominantes e mais importantes.
Neo-angiogênese
A neo-angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos. Nessa fase de proliferação celular, ocorre uma demanda de suprimento sanguíneo para o local da ferida, sendo necessária uma neo-angiogênese.
Essa resposta é estimulada por diversos fatores. Dentre eles a hipóxia local (devido a alteração do macroambiente decorrente do trauma), fator de necrose tumoral alfa e fator de crescimento endotelial vascular.
A angiogênese ocorre da “brotação” dos neo-vasos no local avascular a partir de células endoteliais de uma rede vascular madura adjacente. Esse processo migratório é estimulado por mediadores liberados por macrófagos ativados, como a bradicinina e a prostaglandina.
Os brotos endoteliais migram desde a periferia até o centro da lesão, depositando-se sobre a rede de fibrina. A partir da formação dessa nova rede vascular, o ambiente de cicatrização se torna mais propício. Através do aporte de nutrientes necessários e aumento de células para o local.
Epitelização
A epitelização ou migração é a proliferação celular basal e migração das células epiteliais na ponte de fibrina, que rejuvenesce a derme.
Nas primeiras vinte e quatro a trinta e seis horas, para que a ferida seja recoberta, há a proliferação de células do epitélio.
Queratinócitos, células epiteliais e células tronco epiteliais migram para o centro da ferida. Induzindo a contração, aproximação das bordas e neoepitelização da lesão. Essa camada é fina e superficial, porém cria uma espécie de barreira para bactérias e corpos estranhos.
Fibroplasia
A fibroplasia é a produção de colágeno pelos fibroblastos, que torna a ferida mais forte e resistente. Os fibroblastos têm origem a partir de células mesenquimais quiescentes, que são ativadas, e produzem os componentes da matriz extracelular.
A função principal dessas células é a formação de colágeno, principal proteína estrutural do corpo, sendo responsável pela sustentação e força tênsil da cicatriz.
Depois do desbridamento da ferida, cerca de um a três dias após a lesão, essas células migram para o local. Mediadores liberados principalmente pelos macrófagos intensificam a ativação dos fibroblastos e sua migração para o centro da ferida.
Essas células, nutridas pelos neo-vasos, produzem uma matriz extracelular com grandes quantidades de fibronectina (responsável pela adesão da célula) e ácido hialurônico (promove resistência à compressão), que substitui aquela inicialmente formada na hemostasia.
A matriz é modificada mais uma vez para tornar o ambiente mais favorável à fixação e imobilidade das células. Essa matriz permite a maturação dos neo-vasos em capilares e os fibroblastos passam a secretar maior quantidade de colágeno.
Tecido de Granulação
A última etapa, e característica dessa fase da cicatrização, é a formação do tecido de granulação. Ele é composto basicamente pelos neo-vasos, fibroblastos, macrófagos e colágeno frouxo, resultado da neo-angiogênese e fibroplasia.
A aparência do tecido é vermelha, com muitos espaços vazios e granular, por possuir grande concentração de vasos imaturos, exsudativos e que sangram facilmente.
Ao final da fase proliferativa, a ferida está recoberta com o tecido de granulação, neovascularizada e em processo de regeneração.
Fase de maturação
A fase de maturação ou remodelamento é caracterizada pela deposição organizada de colágeno. É a de maior importância clínica, no processo de cicatrização, pois é quando a ferida recebe maior suporte. Essa fase final se inicia após vinte e um dias da lesão, podendo perdurar até um ano.
Durante o período de remodelamento, o tecido de granulação termina de ser formado para que inicie a maturação da ferida. Ocorre um aumento na resistência da ferida, sem aumento na quantidade de colágeno, devido ao remodelamento das fibras da proteína.
O colágeno tipo III produzido inicialmente, que é mais fino e orientado paralelamente à pele, é substituído por um colágeno mais espesso direcionado ao longo das linhas de tensão, aumentando a força tênsil da lesão.
Ligações covalentes são formadas entre os feixes de colágeno, com aumento das ligações transversas e melhor alinhamento dos feixes ao longo das linhas de tensão.
O novo colágeno sintetizado não será tão organizado como o da pele sadia. Para que esse processo seja eficaz, a neo-vascularização é fundamental e, de forma mútua, a matriz de colágeno é um estímulo da angiogênese.
Uma boa cicatrização depende do equilíbrio da quebra da matriz antiga (através de colagenoses liberadas por macrófagos e leucócitos) e maior deposição da nova matriz.
Após atingir a estabilidade entre produção e destruição, que demora cerca de quatro semanas, começa a fase de maturação do colágeno, que dura de meses a anos.
Os fibroblastos na periferia da ferida são diferenciados em miofibroblastos, proteínas contráteis que “puxam” as bordas, permitindo a contração das margens e fechamento da lesão.
Após a resolução do reparo, essas células sofrem apoptose. Se essas células não forem destruídas, vai haver maior síntese de matriz e contração da lesão, que pode resultar em queloide (cicatriz hipertrófica).
Resultado da fase de maturação
A fase aguda da cicatrização da ferida chega a seu fim com cessação da neoangiogênese, redução do fluxo sanguíneo e atividade celular e bioquímica.
O resultado é o fechamento completo da ferida, com restauração (não completa) da força mecânica e formação da cicatriz. Finalmente, há a repigmentação, quando os melanócitos começam a proliferar, e isso ajuda a restaurar a cor normal da pele danificada, fechando o ciclo de cicatrização.
Autor: João Pedro Franco
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