Biologia molecular e celular

Resumo sobre morte celular (completo)

Resumo sobre morte celular (completo)

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Morte celular se caracteriza por um conjunto de fenômenos bioquímicos que causam a morte das células. Ou seja, elas saem do estado de homeostase e perdem (de maneira irreversível) a sua  capacidade adaptativa.

Quais os tipos de morte celular?

 Existem muitos tipos de morte celular, as mais comuns são por:

  • Apoptose (morte programada da célula): encolhimento/condensação celular e colapso do citoesqueleto. Nesses casos o envelope nuclear se desmancha e no fim, se tornam pequenos fragmentos. Dessa forma, são eliminados pela fagocitose de maneira rápida e sem causar resposta inflamatória;
  • Oncose (morte celular patológica): inchaço celular e degradação das membranas;
  • Necrose: é a morte celular normalmente causada por um dano agudo (trauma/lesão ou falta de suprimento sanguíneo, por exemplo). A necrose causa alterações morfológicas dos tecidos. Isso ocorre pois esses tecidos se expandem e explodem liberando seus conteúdos sobre as células adjacentes. Com isso, há uma resposta inflamatória.

Descrição do processo de apoptose

As caspases são enzimas proteolíticas que regulam o processo de apoptose. Dessa forma, elas se unem em cascatas e catalisam proteínas intracelulares específicas, o que resulta em danos irreversíveis e por consequência, a morte celular.

Essas enzimas estão presentes em todas as células animais nucleadas. Contudo, são sintetizadas como precursores inativos e a sua ativação ocorre somente quando há um sinal apoptótico.

As caspases presentes na morte celular programada são divididas em duas classes:

  • Caspases iniciadoras: são responsáveis pela iniciação do processo apoptótico. Normalmente são monômeros solúveis. Dessa forma, ao receberem um sinal apoptótico se juntam em pares e formam dímeros dentro de plataformas proteicas. Com isso, elas acabam ativando a protease e clivando-a com seus dímeros em um local específico. Dessa forma, elas acionam as caspases executoras.
  • Caspases executoras: dímeros inativos que, quando ativados por uma caspase iniciadora na protease, catalisam vários fenômenos de clivagem/fragmentação. Com isso, há morte da célula. Estudos experimentais mostram que existem mais de 1.000 proteínas clivadas pelas caspases durante o processo de apoptose. 

Abaixo um esquema que sintetiza como as caspases são ativadas na apoptose:

Ativação de Caspase
FONTE: ALBERTS et al, 2017

Ativação das Caspases

A ativação das caspases pode ocorrer de duas formas:

  • Via intrínseca ou mitocondrial
  • Extrínseca

Morte celular: via Intrínseca ou mitocondrial

São moléculas pró-apoptóticas dentro da mitocôndria. Quando o Citocromo C é liberado no citosol, liga-se a proteína adaptadora Apaf1 (fator 1 de ativação da protease apoptótic). Após essa ligação, há uma formação de um complexo proteico que resulta em um apoptossomo (heptâmero). As Apaf1 no apoptossomo acionam as caspase-9 inicadoras e as últimas ativam as caspases executoras.

Existem moléculas anti-apoptóticas presentes no citoplasma e nas membranas da mitocôndrias (proteínas das famílias BCL-2 e BCL-X). Essas moléculas que impedem a ativação das caspases pelas moléculas pró-apoptóticas, controlando a liberanção do citocromo C no citosol. Essa regulação permite que a célula só realise a apoptose se necessário.

A família BCL-2 também possui proteínas que são pró-apoptóticas, que são as:

  • Proteínas efetoras Bax: citoplasma, vai até a mitocôndria após um sinal apoptótico
  • Bak: membrana externa mitocondrial

Ambas proteínas formam poros nas mitocôndrias e inibem as moléculas anti-apoptóticas; e as proteínas BH3. As imagens a seguir mostram uma representação gráfica da via intrínseca e a ação das proteínas nessa via (respectivamente):

Via intrínseca da apoptose
FONTE: ALBERTS et al, 2017
Ação da Bcl2 e BH3 na via intrínseca
FONTE: ALBERTS et al, 2017

Via extrínseca e morte celular

Em algumas células, existem proteínas de sinalização extracelular ligadas a receptores de morte. Essas proteínas são proteínas trans-membrana, ou seja, localizam-se tanto na superfície celular quanto no meio intracelular. A porção dos receptores no meio intracelular é que tem a função de ativar o evento apoptótico.

Um exemplo são os linfócitos T citotóxicos (ou matadores). Nesses linfócitos, quando há ligantes Fas em sua superfície celular ocorre a ativação dos domínios de  morte no citoplasma. Com isso, eles se ligam a proteínas adaptadoras intracelulares (correspondentes ao Fas, as FADD). Assim, as ultimas se ligam nas caspases inciadoras (caspase-8 principalmente) e criam um complexo de sinalização indutor de morte, o DISC. As caspases iniciadoras dentro do DISC ativam caspases executoras a jusante (downstream) e induzem a apoptose.

Obs. Em algumas células a via extrínseca aciona a via intrínseca para aumentar a cascata de caspase e resultar na apoptose.

Adiante, uma ilustração de como ocorre a ativação das caspases pela via extrínseca:

Morte celular. Via Extrínseca da Apoptose
FONTE: ALBERTS et al, 2017

Referências bibliográfica

  • ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.;  MORGAN, D.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P. Biologia Molecular da Célula. 6ª Edição. Artmed, Porto Alegre. 2017.

Sugestão de leitura complementar