Farmacologia

Azólicos: Mecanismos de Ação e Resistência

Azólicos: Mecanismos de Ação e Resistência

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Os Azóis ou Azólicos são um grupo de agentes fungistáticos sintéticos, com um amplo espectro de atividade antifúngica.

Os azóis se dividem em imidazóis e triazóis, conforme o número de átomos de nitrogênio presentes no anel azólico (2 e 3, respectivamente). Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol e sulconazol se baseiam no núcleo imidazol; e itraconazol, posaconazol, voriconazol e fluconazol são derivados triazóis.

Os triazóis são alguns dos agentes antifúngicos mais utilizados. Os medicamentos desta classe oferecem atividade contra muitos patógenos fúngicos sem os efeitos nefrotóxicos graves observados com a anfotericina B.

Além da terapêutica antifúngica, os azóis também são utilizados no tratamento profilático ou de suporte em pacientes imunossuprimidos, como portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), transplantados, em quimioterapia antineoplásica, entre outros.

O isolamento, em 1953, do antibiótico azomicina (2-nitroimidazol) a partir de um estreptomiceto, por Maeda e colaboradores, e a demonstração de suas propriedades tricomonicidas, em 1956, por Horie, levaram a síntese química e a testes biológicos de muitos nitroimidazóis. Um composto, 1-(β-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol ou metronidazol, tem atividade especialmente alta in vitro e in vivo contra os protozoários anaeróbios T. vaginalis e E. histolytica. Estudos posteriores revelaram que o metronidazol tinha atividade clínica extremamente útil contra uma variedade de patógenos anaeróbios incluindo tanto bactérias gram-negativas e gram-positivas, como o protozoário G. lamblia.

Outros 5-nitroimidazóis clinicamente eficazes, estreitamente relacionados com o metronidazol em estrutura e atividade, incluem o tinidazol, o secnidazol e o omidazol. O benzonidazol, outro derivado do 5-nitroimidazol, apresenta a peculiaridade de ser eficaz contra a doença de Chagas aguda.

SE LIGA! O metronidazol e os nitroimidazóis relacionados são ativos in vitro contra uma ampla variedade de anaeróbios, sejam eles protozoários parasitos ou bactérias.

Além das aplicações já descritas, a descoberta por Brown e colaboradores, de que o tiabendazol era muito potente contra os nematódeos, desencadeou o desenvolvimento dos benzimidazólicos como anti-helmínticos de amplo espectro para vários parasitos importantes em medicina humana e veterinária. Entre centenas de derivados testados, os mais úteis sob o ponto de vista terapêutico contêm modificações nas posições 2 e/ou 5 do anel de benzimidazol.

Três fármacos – tiabendazol, mebendazol e albendazol – têm sido amplamente utilizados como tratamento para helmintíases humanas. O metronidazol é um dos principais medicamentos para o tratamento de infecções anaeróbias. Este fármaco exerce seus efeitos antimicrobianos através da produção de radicais livres que são tóxicos para o micróbio.

Azólicos: Mecanismos de Ação e Resistência

A atividade contra a maioria dos anaeróbios obrigatórios ocorre através de um processo de quatro etapas:

  • Entrada no microrganismo: o metronidazol é um composto de baixo peso molecular que se difunde pelas membranas celulares de microrganismos anaeróbicos e aeróbicos. No entanto, a atividade antimicrobiana é limitada aos anaeróbios.

  • Ativação redutora por proteínas de transporte intracelular: o metronidazol é reduzido pelo sistema piruvato-ferredoxina oxidoredutase (PFOR) nos anaeróbios obrigatórios, o que altera sua estrutura química. A PFOR normalmente gera adenosina trifosfato (ATP) por descarboxilação oxidativa do piruvato. Com o metronidazol no ambiente celular, seu grupo nitro atua como um receptor de elétrons, capturando elétrons que normalmente seriam transferidos para íons hidrogênio neste ciclo. A redução do metronidazol cria um gradiente de concentração que impulsiona a captação de mais droga e promove a formação de compostos intermediários e radicais livres que são tóxicos para a célula.

  • Produtos intermediários reduzidos interagem com alvos intracelulares: partículas citotóxicas intermediárias interagem com o DNA da célula hospedeira, resultando em quebra da fita do DNA e desestabilização fatal da hélice do DNA.

  • Quebra dos produtos intermediários citotóxicos: as partículas intermediárias tóxicas decaem em produtos finais inativos.

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