A Doença de Wilson (DW) ou degeneração hepatolenticular é uma doença genética resultante de um defeito no transporte hepatocelular de cobre, levando ao acúmulo tóxico de cobre no organismo.
Ela consiste em uma herança autossômica recessiva, envolvendo o gene ATP7B, situado no braço longo do cromossomo 13, que com o tempo, leva ao desenvolvimento de manifestações hepáticas, neurológicas e psiquiátricas.
A doença foi descrita pela primeira vez pelo neurologista inglês Samuel Alexander Kinnier Wilson, pioneiro na pesquisa de sistemas extrapiramidais, em 1912, em grande parte devido à sua dissertação sobre degeneração lenticular progressiva, segundo ele “doença familiar do sistema nervoso associada à cirrose hepática”, que mais tarde, ficou tarde conhecida como “Doença de Wilson”.
Epidemiologia da Doença de Wilson
A Doença de Wilson é uma condição rara, que acomete aproximadamente 1 em 30.000-50.000 indivíduos homozigotos para a doença no mundo. A frequência de pacientes heterozigotos é de 1 em 90-150 indivíduos, sendo eles portadores da doença, mas não a desenvolvem e, portanto, não necessitam ser tratados.
Fisiopatologia da Doença de Wilson
A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades diárias necessárias. Sua excreção se dá através do metabolismo hepático, com subsequente excreção na bile, promovendo a manutenção da homeostase deste metal.
O gene ATP7B codifica uma ATPase transportadora de cobre, que se expressa no fígado, rim, cérebro e pulmão. A ausência ou função diminuída do ATP7B provoca uma incapacidade do fígado de excretar o cobre para a bile, originando retenção deste metal em seu parênquima. A ceruloplasmina é uma glicoproteína sintetizada no fígado responsável pelo transporte do cobre no sangue.
O defeito no transporte intracelular acarreta diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina, resultando em uma maior tendência de circulação do metal na sua forma livre. Este cobre circulante deposita-se em tecidos extra-hepáticos. Um dos principais locais de deposição é o cérebro, causando dano neuronal e sendo responsável pelas manifestações neurológicas e psiquiátricas da DW.
SE LIGA! Sobre o metabolismo normal do cobre, sabe-se que um indivíduo normal apresenta uma dieta com ingestão de aproximadamente 1 a 2 mg/dia de cobre. O cobre é absorvido no estômago e no duodeno, liga-se principalmente à albumina circulante e é absorvido por vários tecidos. A necessidade diária de cobre é de aproximadamente 0,75 mg. O excesso de cobre é predominantemente excretado na bile (85-95%), onde termina como cobre fecal. As perdas renais representam apenas 5 a 15% da excreção diária de cobre. O transporte de cobre dentro dos hepatócitos é regulado pelo ATP7B, a proteína intracelular transportadora de cobre. O ATP7B é expresso principalmente em hepatócitos e normalmente é encontrado em dois locais subcelulares: no complexo de Golgi e nas vesículas citoplasmáticas. No complexo de Golgi, o ATP7B medeia o transporte de cobre para a incorporação de seis átomos de cobre na apoceruloplasmina para formar a ceruloplasmina, para que seja então secretada na corrente sanguínea. Nas vesículas citoplasmáticas, o transporte de cobre mediado por ATP7B sequestra o excesso de cobre nessas vesículas pré-lisossômicas, que são então excretadas na bile por exocitose através da membrana canalicular apical dos hepatócitos.
Imagem: Amostras de biópsia hepática de um paciente com doença de Wilson. A: O cobre hepático pode ser observado como positivo para rodanina grânulos (setas pretas). B: Mancha de hematoxilina e eosina. Alterações características precoces da patologia hepática na doença de Wilson inclui esteatose, que às vezes é indistinguível de doença hepática gordurosa não alcoólica. Fonte: Sanarflix.
Imagem: Biópsia hepática de uma menina de 4 anos cuja irmã de 10 anos apresentou insuficiência hepática e cirrose secundária a doença de Wilson não reconhecida anteriormente. A: fibrose portal, inflamação portal leve e infiltração gordurosa. B: infiltração gordurosa de hepatócitos e dois núcleos de glicogênio. Fonte: SCHILSKY, M. L. UpToDate, 2019
Manifestações clínicas da Doença de Wilson
As manifestações clínicas são raras antes dos 6 anos e devem-se, principalmente, ao acometimento hepático e do sistema nervoso central (SNC). Metade dos pacientes não tratados permanecem assintomáticos durante a adolescência, porém, sem tratamento, a doença pode evoluir para insuficiência hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e morte. Em crianças, os sintomas hepáticos são mais proeminentes (forma hepática), enquanto nos adultos é comum encontrarmos a sobreposição de sintomas neuropsiquiátricos (forma neurológica).
Manifestações hepáticas
As manifestações hepáticas apresentam um espectro bastante variado:
- Hepatomegalia assintomática e esplenomegalia.
- Esplenomegalia isolada.
- Alteração persistente das aminotransferases.
- Esteatose hepática.
- Hepatite aguda.
- Hepatite fulminante.
- Cirrose compensada ou descompensada.
- Simular um quadro de hepatite autoimune (HAI).
- Insuficiência hepática aguda.
A hepatite fulminante é um quadro de franca descompensação hepática potencialmente letal, caracterizado por um mal-estar, icterícia exuberante, ascite, hipoalbuminemia, níveis não muito elevados de transaminases (< 1500), fosfatase alcalina baixa ou normal, ácido úrico baixo, insuficiência renal e cerulosplasmina podendo estar normal. A destruição maciça de hepatócitos determina uma liberação súbita de cobre na circulação, originando hemólise (anemia hemolítica Coombs negativo).
Os quadros que simulam HAI devem ser avaliados quando ao início agudo, a presença de IgG aumentada e detecção de anticorpos inespecíficos (AAN, AML). Por fim, a cirrose apresenta uma idade de início dos sintomas muito ampla, por isso, na avaliação clínica deve-se prestar atenção na presença de anormalidades neurológicas e ausência de marcadores virais, assim como de história de alcoolismo. A maioria dos casos ocorre entre os 3 e 35 anos, sendo que os pacientes jovens tendem normalmente a apresentar um quadro de cirrose inexplicada.
SE LIGA! O aumento do teor de cobre hepático combinado com danos nos hepatócitos resulta na liberação de cobre no sangue. O aumento do cobre sérico “livre” (não ligado à ceruloplasmina) é presumivelmente a causa imediata da deposição extra-hepática de cobre e subsequente toxicidade no cérebro e outros tecidos.
Manifestações neurológicas
As manifestações neurológicas em algumas situações podem ser a forma de apresentação da doença, por vezes podendo surgir antes, simultaneamente ou após a doença hepática. A apresentação pode ter um caráter insidioso ou progredir rapidamente e apresentar uma origem extrapiramidal ou cerebelar.
Os sinais e sintomas mais frequentes são anormalidades motoras incluindo distonia, hipertonia, rigidez, tremores e disartria (mais comum).
Outras manifestações neurológicas que podem estar presentes são: sialorreia, risus sardonicus, coreia, atetose, hiperrreflexia, mioclonia, incontinência urinária, disfunção autonômica e, mais raramente, disfunção cognitiva, não sendo descritas alterações sensoriais.
A morte pode ser resultante dos efeitos da toxicose cúprica sobre o SNC, com pouca ou nenhuma evidência de disfunção hepática. Entretanto, a hepatopatia costuma ocorrer em algum período durante a evolução da doença.
Mapa mental de doença de Wilson
