A hepatite medicamentosa é a injúria hepática, sintomática ou não, decorrente do uso de fármacos de variadas ordens.

Os dados epidemiológicos de hepatopatia medicamentosa são certamente subestimados uma vez que a maioria dos casos é assintomático e não necessita de tratamento. Estima-se que lesões mais significativas correspondem a menos de 10% dos casos.

Fisiopatologia da hepatite medicamentosa

Dentre os agentes responsáveis por hepatotoxidade estão uma vasta gama de fármacos, químicos industriais e toxinas naturais. Os primeiros, contudo, são os principais responsáveis pelos casos de lesão tóxica.

As lesões podem ser descritas como diretas se causadas por agente sabidamente hepatotóxico ou indiretas, decorrente da reação autoimune a um agente previamente inócuo ou sua transformação em toxina por diferenças individuais de metabolização. As primeiras, portanto, são descritas como dose-dependente previsíveis, enquanto as segundas têm ocorrência inesperada.

Embora sejam majoritariamente causadoras de lesões hepatocelulares, as toxinas podem acometer virtualmente qualquer estrutura do fígado, como vias biliares ou sistema vascular intra-hepático.

Quais os principais fármacos que causam hepatite medicamentosa?

É importante destacar que a hepatite medicamentosa é uma reação adversa rara, e a maioria das pessoas pode tomar esses medicamentos sem desenvolver danos no fígado.

Paracetamol

O paracetamol é um analgésico muito associado à lesão de hepatócitos, seu mecanismo de toxicidade é dose-dependente (10 a 15g). Seus sinais clínicos iniciais incluem:

• Mal-estar com vômitos
• Diarreia
• Período assintomático.

De 24 a 48h há elevação alta de transaminases (>5.000 UI/L) e sua evolução pode cursar com insuficiência hepática aguda, favorecendo o aparecimento de suas complicações mais indesejadas, como:

• Encefalopatia hepática
• Coagulopatias
• Hipoglicemia
• Acidose lática.

Rifampicina, Isoniazida e Pirazinamida

A rifampicina, isoniazida e pirazinamida fazem parte do esquema de tratamento habitual para a tuberculose, e geram um metabólito hepático chamado acetilidrazina, responsável por lesão direta de hepatócitos.

Níveis de transaminases até 250 UI/L acima do habitual são tolerados após introdução desses fármacos, porém em cerca de 1% dos casos, pacientes que fazem uso de isoniazida – o mais associado à hepatopatia – podem vir a desenvolver nos primeiros meses um quadro semelhante à hepatite viral com evolução para hepatite crônica e até cirrose.

Anticoncepcionais orais

Os anticoncepcionais orais estão envolvidos em diversos mecanismos hepáticos, como:

• Lesão de hepatócitos
• Colestase
• Formação de cálculos de colesterol
• Lesões vasculares.

Elevações sutis de transaminases são toleradas. A colestase pode em raros casos se manifestar clinicamente com prurido e icterícia, estando a retirada da droga indicada.

Amiodarona

Cerca de 3% dos pacientes em uso da amiodarona, fármaco antiarrítmico, desenvolvem uma esteato-hepatite não alcoólica (NASH) insidiosa.

Inicialmente há um aumento discreto das transaminases, mas que pode evoluir para cirrose hepática.

Metildopa

Metabólitos tóxicos do metildopa, este anti-hipertensivo, podem gerar alterações em enzimas hepáticas em cerca de 6% dos casos.

O desenvolvimento de hepatopatias importantes clinicamente é muito mais raro e ocorre, em geral, 20 semanas após a introdução da droga. Seu prognóstico, porém, não é muito favorável, não raramente ocorrendo persistência da doença mesmo após as medidas terapêuticas.

Amoxicilina e ácido clavulânico

A amoxicilina e ácido clavulânico, combinação muito usada para tratamento de infecções bacterianas tem potencial colestático.

Esses medicamentos podem provocar manifestações clínicas de icterícia e demais sintomas semanas após uso das drogas, especialmente em indivíduos idosos. Sua evolução costuma ser benigna.

Eritromicina

A eritromicina, um macrolídeo, especialmente na forma de estolato de eritromicina, tem potencial de ocasionar doença colestática e necrose de hepatócitos.

Muitas vezes necessita exploração cirúrgica, apresentando bom prognóstico.

Halotano

O halotano é um anestésico associado à lesão de hepatócitos e colestase, especialmente em idosos, mulheres e pacientes obesos.

Seu mecanismo de lesão é tanto direto, com formação de metabólitos tóxicos, quanto indireto, com formação de complexos com proteínas de membrana celular que viram alvos de reações imunológicas exacerbadas.

Fenitoína

A fenitoína é o anticonvulsivante que, em certos indivíduos, pode ser raramente metabolizado em substâncias hepatotóxicas.

Responsável, nesses casos, por um quadro muito similar às hepatites virais, porém com infiltrado de eosinófilos.

Ácido valproico

O ácido valproico é o anticonvulsivante associado à elevação de transaminases por lesão de hepatócitos.

Em alguns poucos casos, essa lesão tolerada evolui para necrose centrolobular e esteatose microvesicular, o que pode levar a um quadro de insuficiência hepática.

Seu mecanismo de ação na geração de esteatose envolve a deficiência de carnitina, molécula transportadora de ácidos graxos para o interior da mitocôndria.

AAS

O AAS é associado em situações específicas à esteatose microvesicular por mecanismo similar ao do ácido valproico.

Crianças com influenza ou varicela podem desenvolver síndrome de Reye e insuficiência hepática se tratadas com essa droga. Portanto, AAS não deve ser administrado em pacientes pediátricos com suspeição destas infecções virais.

Quais os sinais e sintomas da hepatite medicamentosa?

A maioria dos pacientes apresenta-se assintomático, com achados incidentais em transaminases. A investigação, portanto, deve ser direcionada para os pacientes que apresentem grau de suspeição para uma intoxicação.

Os achados clínicos iniciais usualmente são inespecíficos, com vômitos, náuseas e icterícia. O exame físico costuma demonstrar poucos dados positivos, como discreta hepatomegalia ou rash cutâneo em uma minoria dos casos. Os comemorativos mais importantes só serão encontrados em estágios avançados da doença, quando a destruição do parênquima hepático é acentuada e outras etiologias devem ser investigadas.

Diagnóstico da hepatite medicamentosa

Devido à falta de sinais clínicos exuberantes típicos da doença, a precisa investigação para seus fatores etiológicos torna-se crucial no diagnóstico da hepatopatia medicamentosa.

Atividade laboral, contato com algum agente suspeito, história prévia de doença hepática e uso de qualquer medicação nos últimos 90 dias são pontos fundamentais na anamnese que podem direcionar o raciocínio para o quadro em questão.

Independente da história, o diagnóstico diferencial com outras hepatopatias é mandatório – especialmente as hepatites virais. A biópsia hepática não raramente é indistinguível dos casos virais, exceto se evidenciada infiltração eosinofílica ou formação de granulomas no parênquima hepático.

Tratamento da hepatite medicamentosa

A suspeição de hepatopatia após introdução de um fármaco – por exemplo, por aumento agudo e importante das transaminases – já é um fator suficiente para suspensão do mesmo. Este é o principal ponto no tratamento da doença medicamentosa.

Em situações específicas, estão recomendadas outras drogas ou procedimentos. Entre elas está a intoxicação por ácido valproico, onde pode ser administrada:

• L-carnitina, IV, 50mg/kg/dia ou N-acetil-cisteína, VO, 140mg/kg de ataque
• 70mg/kg, VO, de 4/4h por 72h se intoxicação por ingestão de paracetamol há menos de 8h.

Se paciente instável, fazer 150 mg/kg, IV, em 1h, com manutenção de 50 mg/ kg nas primeiras 4h e 6,25 mg/kg/h em 16h. Neste último caso, os pacientes também se beneficiam de descontaminação com carvão ativado 1g/kg (até 50g) nas primeiras 4h da ingesta.

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