Definição

As anemias sideroblásticas compreendem um grupo heterogêneo de distúrbios em que a síntese da hemoglobina está reduzida devido à dificuldade de incorporar o heme à protoporfirina para formar hemoglobina e caracterizam-se pela presença de sideroblastos em anel no esfregaço do aspirado da medula óssea.

Esses sideroblastos são encontrados em diversas circunstâncias, o que evidencia o amplo espectro de causas de anemia sideroblástica, que podem ser congênitas ou adquiridas. As anemias sideroblásticas congênitas são causadas por uma variante patogênica da linha germinativa que afeta um ou mais genes, nuclear ou mitocondrial.

Classificação

As anemias sideroblásticas congênitas podem ser subdivididas em formas sindrômicas e não sindrômicas por seu modo de herança, que pode ser ligado ao X, autossômico recessivo ou mitocondrial. Outra forma de classificação se dá segundo o tamanho dos glóbulos vermelhos, que varia de microcítico a normocítico-macrocítico.

Geralmente, a anemia sideroblástica congênita é não sindrômica, com anemia isolada e sideroblastos em anel na medula óssea. Nesses casos, a anemia pode ser ligada ao X (XLSA), sendo a forma mais comum, ou autossômica recessiva (ARCSA). As formas sindrômicas são raras e incluem XLSA com ataxia (XLSA/A), uma variante de MLASA ligada ao X, vários distúrbios autossômicos recessivos e duas formas herdadas mitocondrialmente, denominadas síndrome de Pearson e miopatia mitocondrial, acidose láctica e variante de anemia sideroblástica (MLASA-plus). Essas formas afetam outros sistemas orgânicos, apresentando, além dos sideroblastos em anel, manifestações não hematológicas, como anormalidades neuromusculares e metabólicas.

Fisiopatologia

Os mecanismos fisiopatológicos das anemias sideroblásticas estão centrados nas mitocôndrias dos eritroblastos e envolvem a síntese defeituosa de heme, a formação deficiente de aglomerados de ferro-enxofre para proteínas que regulam a síntese de heme ou defeitos na produção de proteínas mitocondriais em precursores eritróides.

Os defeitos nas vias metabólicas mitocondriais levam à maturação defeituosa das células eritróides em desenvolvimento, que, consequentemente, estimula o aumento da eritropoiese por parte da medula óssea como resposta à hipóxia anêmica. Contudo, a eritropoiese ineficaz devido aos defeitos de maturação induz um estado de sobrecarga sistêmica de ferro, decorrente da produção suprimida de hepcidina e do aumento da absorção intestinal de ferro, que influencia as características clínicas e o prognóstico.

Quadro clínico

A incidência das anemias sideroblásticas congênitas é desconhecida e, embora sejam geralmente identificadas na infância, podem não ser diagnosticadas até a adolescência ou idade adulta, devido ao amplo espectro de manifestações em algumas das formas, especialmente, quando a apresentação é leve e, consequentemente, tardia. A característica singular de todas as formas de anemia sideroblástica é a presença de sideroblastos em anel no aspirado de medula óssea, entretanto, o curso clínico e o manejo desses distúrbios dependem da causa subjacente.

A anemia sideroblástica ligada ao cromossomo X (XLSA) é a forma não sindrômica mais comum e, apesar de ser vista como um distúrbio recessivo ligado ao X, até um terço dos casos ocorrem em mulheres, com início da anemia tipicamente na meia-idade ou mais tarde. A apresentação clínica típica é a de uma criança do sexo masculino, talvez um pouco pequena para a idade, sem outras características clínicas e sem história familiar de anemia, que apresenta deficiência nos níveis de hemoglobina, marcada hipocromia e microcitose, ocasionalmente com inclusões, no esfregaço periférico, abundância de sideroblastos em anel no aspirado de medula óssea e sem evidência de deficiência de ferro ou talassemia.

A gravidade da anemia na XLSA é bastante variável, apresentando-se sempre microcítica nos homens e normocítica ou macrocítica na maioria das mulheres. Nos casos em que a anemia é leve, a condição pode ser descoberta tardiamente já que a gravidade da anemia geralmente permanece estável por muitos anos, piorando em alguns indivíduos com o tempo.

A XLSA com ataxia (XLSA/A), por sua vez, é um distúrbio sindrômico ligado ao X que provoca anemia microcítica e relativamente leve, além de achados neurológicos que incluem atraso no desenvolvimento motor e cognitivo, incoordenação e atrofia cerebelar não progressiva.

As formas autossômicas recessivas sindrômicas e não sindrômicas apresentam anemia geralmente microcítica e de gravidade variável a depender da mutação relacionada. Além disso, a síndrome de Pearson, associada a acidose e insuficiência pancreática, e a miopatia mitocondrial, acidose láctica e variante de anemia sideroblástica (MLASA-plus) apresentam anemia geralmente normocítica ou macrocítica, mas nem sempre grave, e tipicamente dependente de transfusão.

Diagnóstico

O diagnóstico de todas as anemias sideroblásticas é feito pela identificação dos sideroblastos em anel no esfregaço do aspirado da medula óssea, mas a distinção entre as formas específicas, que determina o manejo, envolve a avaliação das características clínicas e testes laboratoriais, geralmente seguidos de testes genéticos.

Na avaliação de crianças e adultos jovens (< 20 anos), a suspeita de anemia sideroblástica congênita é levantada com base em uma história familiar conhecida, características clínicas que sugerem uma condição sindrômica ou falta de outro diagnóstico. A presença de anemia microcítica na ausência de deficiência de ferro ou talassemia é altamente sugestiva de uma anemia sideroblástica congênita comum, como a anemia sideroblástica ligada ao cromossomo X (XLSA), enquanto as várias formas sindrômicas microcíticas ou normocíticas/macrocíticas são muito menos comuns e a anemia sideroblástica reversível é extremamente rara.

Após a avaliação clínica, a confirmação desses distúrbios genéticos é feita pela análise de DNA, facilitada pelo fenótipo clínico que determina qual gene priorizar para análise de mutação. No entanto, a falha na identificação de uma mutação nos genes relevantes conhecidos não elimina a possibilidade de uma anemia sideroblástica congênita, pois defeitos genéticos causadores ainda não foram identificados em até um terço dos casos.

Nos adultos, a anemia sideroblástica adquirida é muito mais comum do que uma forma hereditária, apesar de o diagnóstico de uma forma congênita muitas vezes ser adiado até a idade adulta. Por isso, é importante excluir causas reversíveis na avaliação clínica de adultos que apresentam sideroblastos em anel no aspirado de medula óssea.

No hemograma, as contagens de glóbulos brancos e plaquetas são normalmente normais e o nível de hemoglobina é variável, tendendo a permanecer constante por longos períodos nas formas hereditárias. O volume corpuscular médio é frequentemente útil na distinção das diversas formas. Em homens com XLSA e nas demais formas não sindrômicas de anemia sideroblástica congênita e duas das formas sindrômicas (XLSA/A e SIFD) a anemia é microcítica, enquanto em mulheres com XLSA e na maioria das formas sindrômicas de anemia sideroblástica congênita é normocítica a macrocítica. A contagem de reticulócitos, por sua vez é normal a baixa em decorrência da eritropoiese ineficaz.

O esfregaço do aspirado da medula óssea na anemia sideroblástica geralmente mostra hiperplasia eritróide normoblástica e, muitas vezes, citoplasma pobremente hemoglobinizado nos precursores de eritrócitos. Quando corado com azul da Prússia, revela a presença de sideroblastos em anel, que nas anemias sideroblásticas congênitas comuns, são proeminentemente encontrados em eritroblastos tardios, sem divisão.

Em relação aos estudos do ferro, na apresentação, ou seja, antes das transfusões, a saturação da transferrina sérica e a ferritina sérica estão tipicamente aumentadas na maioria das anemias sideroblásticas congênitas. Esses testes são de grande importância tanto para avaliar o grau de excesso de ferro antes que as manifestações clínicas de sobrecarga de ferro se desenvolvam quanto para orientar o manejo na prevenção de danos nos tecidos e sintomas associados, caso ainda não sejam evidentes.

Tratamento

O tratamento das anemias sideroblásticas depende da gravidade da anemia, da presença de anormalidades reversíveis e da resposta da anemia sideroblástica a um agente específico. Para os indivíduos com as formas não sindrômicas de anemia sideroblástica congênita, o tratamento instituído deve buscar a prevenção de danos nos órgãos pela sobrecarga de ferro associada e o controle dos sintomas da anemia, visando melhorar os resultados e alcançar uma sobrevida próxima do normal. Já nas formas sindrômicas, o curso clínico é amplamente dominado pelos cuidados com as características não hematológicas.

O tratamento da anemia depende da gravidade e dos sintomas associados. Podem ser feitas transfusões para indivíduos anêmicos sintomáticos com o objetivo de aliviar os sintomas e para crianças visando permitir o crescimento e desenvolvimento normais. Nesses casos, a transfusão de hemácias deve ser reduzida ao mínimo para evitar o aceleramento da sobrecarga de ferro. Além disso, em distúrbios específicos, suplementos vitamínicos são frequentemente eficazes,  como os de vitamina B6 (piridoxina) para a anemia sideroblástica ligada ao X (XLSA).

Outro aspecto importante do manejo dos indivíduos com anemia sideroblástica congênita é o controle da sobrecarga de ferro. O desenvolvimento de qualquer sobrecarga de ferro deve ser prevenido prospectivamente, embora geralmente não seja alcançado. Um programa de depleção de ferro é iniciado se a ferritina sérica exceder 1.000 ng/mL, após transfusão de 20 a 25 unidades de hemácias ou se o teor de ferro no fígado for superior a 3 mg de ferro/g de peso seco. Essa depleção pode ser feita de duas formas: flebotomia terapêutica ou quelação de ferro. 

O primeiro método é melhor utilizado quando a anemia é leve ou moderada (ou seja, hemoglobina > 9 g/dL) ou quando um paciente com XLSA teve uma resposta suficiente à piridoxina, desde que não haja contraindicações à flebotomia terapêutica, como insuficiência cardíaca congestiva. Inicialmente, podem ser realizadas flebotomias de meia unidade para que o paciente anêmico se ajuste a esse regime e, assim que o nível de ferritina sérica tiver sido suficientemente reduzido, as flebotomias de manutenção são continuadas regularmente por toda a vida, de modo a evitar o reacúmulo de ferro. A terapia de quelação de ferro é o método escolhido em pacientes com anemia mais grave e naqueles que necessitam de transfusões regulares de hemácias e não podem ser submetidos a flebotomia.

A esplenectomia é considerada contraindicada nas anemias sideroblásticas congênitas, mesmo nos pacientes com anemia grave e um grau significativo de esplenomegalia com suspeita de sequestro esplênico de hemácias, em decorrência da quase invariável complicação por eventos tromboembólicos pós-operatórios, que, muitas vezes, é fatal. Desse modo, o procedimento só é indicado em casos de urgência clínica, como ruptura esplênica traumática ou abscesso esplênico intratável.

Por fim, o aconselhamento genético e os testes de parentes de primeiro grau são um ponto-chave no manejo de pacientes com anemia sideroblástica hereditária, promovendo a educação do paciente ou da família sobre a doença e o padrão de herança relevante.

Autor(a): Maria Fernanda Lima – @fxrnandasouza

Referências:

Bottomley SS. Causes and pathophysiology of the sideroblastic anemias. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on January 09, 2022.)

Causes and pathophysiology of the sideroblastic anemias – UpToDate

Bottomley SS. Sideroblastic anemias: Diagnosis and management. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on January 11, 2022.) Sideroblastic anemias: Diagnosis and management – UpToDate

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