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Rybelsus funciona para perda de peso? Tudo sobre a semaglutida oral

Rybelsus funciona para perda de peso? Tudo sobre a semaglutida oral

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Recentemente, a Anvisa liberou um novo remédio oral, chamado Rybelsus, contra a diabetes tipo 2. O medicamento da farmacêutica Novo Nordisk também tem apresentado resultados para perda de peso. 

No cotidiano da prática médica é comum receitar o Ozempic. Há especialistas que acreditam que é possível que em breve haverá a liberação do uso da semaglutida para emagrecimento. Vamos ficar por dentro de toda a discussão sobre o assunto? 

Rybelsus e Ozempic: o que são, para que serve e as diferenças?

Rybelsus e Ozempic contêm a mesma droga ativa, semaglutida, mas em formas diferentes.

O primeiro vem como um comprimido oral (nas doses de 3, 7 e 14mg). Enquanto o segundo é administrado como uma injeção subcutânea (nas doses de 0,25, 0,5 e 1,0mg por semana).

A semaglutida é um agonista do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1RAs). Essa classe de medicamentos GLP-1RAs (por ex. Liraglutida, Dulaglutina, Exenatide, Semaglutida) é uma classe bem estabelecida de agentes redutores de glicose que: 

  • estimulam a secreção de insulina mediada por glicose,
  •  reduzem a liberação de glucagon,
  •  reduzem a produção hepática de glicose,
  •  retardam o esvaziamento gástrico, 
  • aumentam a saciedade, e
  •  melhoram os fatores de risco cardiovasculares. 

Ao corrigir vários defeitos fisiopatológicos no DM2, os GLP-1RAs proporcionam controle glicêmico eficaz, com baixo risco de hipoglicemia. Ao mesmo tempo,  reduzem o peso corporal, a pressão arterial e, em alguns casos, os eventos cardiovasculares.

Quando o uso semaglutida passou a ser liberado? 

A semaglutida é o único GLP-1RA disponível em formulação injetável e oral. Ambos são medicamentos aprovados pela ANVISA para tratamento de adultos com diabetes tipo 2. 

A semaglutida subcutânea uma vez por semana foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em dezembro de 2017. E também pela Agência Europeia de Medicamentos em fevereiro de 2018. Enquanto a semaglutida oral uma vez ao dia foi aprovada nos EUA em setembro de 2019 e na Europa em abril de 2020.

A semaglutida injetável, por sua vez, já foi aprovada tanto nos EUA quanto no Reino Unido para tratamento da obesidade (em 2021). E é comercializada como Wegovy (nas doses de 0,25, 0,5, 1,0, 1,7 e 2,4mg por semana). Todos (Rybelsus, Ozempic e Wegovy) são produzidos pela Novo Nordisk e ainda não possuem versões genéricas dos medicamentos.

Rybelsus proporciona perda de peso?

Este artigo contém informações sobre as principais diferenças entre a semaglutida oral e injetável (Rybelsus e Ozempic/Wegovy). Isso principalmente quanto à efetividade para tratamento de obesidade. 

Esses detalhes podem ajudá-lo na decisão terapêutica da melhor opção para seu paciente. Isso principalmente se você costuma atender pacientes com necessidade de emagrecimento.

Atualmente, sabe-se que a semaglutida subcutânea na dose de 2,4mg/sem é a medicação mais efetiva para o tratamento da obesidade atualmente.

Estudos demonstram em média uma diminuição de aproximadamente 15% do peso corporal. Isso ocorre em pacientes não diabéticos em um ano de tratamento. 

Com o lançamento da semaglutida oral aqui no Brasil surge as dúvidas entre os médicos prescritores:

Será que uma formulação oral pode melhorar a conveniência, aceitação e adesão à terapia com GLP1-RA? Pode fornecer uma opção adicional para ajudar a aumentar o alcance da meta glicêmica e de emagrecimento, particularmente em pacientes que relutam em iniciar medicamentos injetáveis? Será que o Rybelsus proporcionará a mesma perda de peso?

Para responder a essas perguntas trouxe a análise de três grandes estudos publicados. Confira:

Estudo 1: comparação entre o uso da semaglutida oral e da subcutânea

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O objetivo deste estudo publicado em 2017 foi comparar os efeitos da semaglutida oral com placebo (primário) e da semaglutida subcutânea (secundário) no controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2. Os pacientes foram randomizados para um ensaio de 26 semanas com 5 semanas de acompanhamento 

A semaglutida oral foi prescrita uma vez ao dia. Nas doses de:

  • 2,5 mg (n = 70), 5 mg (n = 70), 10 mg (n = 70), 20 mg (n = 70), 40mg com escalonamento de dose em 4 semanas (escalonamento padrão; n = 71),
  • 40mg com escalonamento da dose em 8 semanas (escalonamento lento; n = 70),
  • 40mg com escalonamento da dose em 2 semanas (escalonamento rápido, n = 70),
  • placebo oral (n = 71; duplo-cego), ou semaglutida subcutânea 1,0 mg uma vez por semana (n = 70) por 26 semanas.

As reduções no peso corporal foram maiores com semaglutida oral (variação dependente da dosagem, -2,1 kg a -6,9 kg) e com a semaglutida subcutânea (-6,4 kg) vs placebo (-1,2 kg).

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Análise da autora sobre o estudo 1  

Esse foi um dos primeiros ensaios clínicos fase II com a semaglutida oral. As doses que alcançaram perda de peso semelhante a semaglutida subcutânea de 1,0mg foram as doses de semaglutida oral de 20 e 40mg, que não estão disponíveis no mercado. 

Hoje, sabendo da efetividade da dose de semaglutida subcutânea de 2,4mg para redução de peso corporal, podemos concluir que as doses comerciais da semaglutida oral não alcançam o mesmo resultado. 

Estudo 2: Semaglutida oral versus empagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2

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Nesse estudo publicado em 2019 os pacientes foram randomizados para tratamento aberto uma vez ao dia com semaglutida oral 14 mg (n=412) ou empagliflozina 25 mg (n=410) em um estudo de 52 semanas. 

Os pontos analisados foram mudança desde a linha de base até a semana 26 na HbA1c (primária) e peso corporal (secundário confirmatório). 

O resultado foi que o análogo oral de GLP-1 oral semaglutida foi superior ao inibidor de SGLT-2 Empagliflozina (Jardiance) para redução de HbA1c ( -1,3% vs. –0,9%; P < 0,0001), mas não para redução do peso corporal às 26 semanas em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados com metformina.

Gráfico

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Análise da autora sobre o estudo 2

A efetividade da semaglutida oral na maior dose disponível no mercado é semelhante a empaglifoniza de 25mg. A qual sabemos que isoladamente leva a uma perda modesta de peso e que é bem inferior à da semaglutida subcutânea na dose de 2,4mg/sem. 

Além disso, percebemos no gráfico que tanto a semaglutida oral quanto a empaglifozina levam a redução do peso somente até a semana 38. Havendo depois ganho de peso, e ao final da semana 52 o resultado obtido é semelhante a semana 26, ou seja, o platô ocorre mais precocemente que a semaglutida subcutânea, que costuma ocorrer em torno da semana 60. 

Tendo em vista o custo das 2 medicações analisadas, a empaglifozina para perda de peso acaba sendo a melhor opção.

Estudo 3: eficácia da semaglutida em uma formulação subcutânea e oral

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Por fim, nessa revisão publicada em 2021 analisou-se a eficácia da semaglutida subcutânea uma vez por semana e da semaglutida oral uma vez ao dia. 

Foram avaliados os ensaios clínicos de fase III SUSTAIN e PIONEER em uma variedade de ambientes clínicos, incluindo DM2 precoce no qual a medicação foi prescrita juntamente com orientações de dieta e exercícios. DM2 estabelecido e não controlado com um a três antidiabéticos orais e DM2 com doença avançada tratada com insulina.

Em pacientes com DM2 precoce sendo tratados com dieta e exercício, às monoterapias semaglutida subcutânea 1,0 mg e semaglutida oral 14 mg foram capazes de reduzir o peso corporal em 4,5 kg e 3,7 kg, respectivamente. E foram superiores às reduções observadas com placebo (1,0 e 1,4 kg, respectivamente) (p < 0,001) (Figura A).

Gráfico, Gráfico de cascata

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Análise da autora sobre o estudo 3

Mais uma vez, analisou-se somente a dose da semaglutida injetável para controle glicêmico (0,5mg – 1,0mg/sem). A perda de peso com a dose de semaglutida subcutânea de 0,5mg/sem foi semelhante à perda de peso da maior dose disponível comercialmente da semaglutida oral (14mg/dia). 

A perda de peso com a semaglutida subcutânea 1,0mg/sem foi superior. Avaliando-se a relação custo x benefício, mais uma vez a semaglutida subcutânea fica a frente. 

Nos estudos SUSTAIN 2, PIONEER 3 e PIONEER 7 em pacientes com DM2 estabelecido e recebendo um ou dois medicamentos anti-diabéticos, a semaglutida subcutânea (0,5 mg e 1,0 mg) e a semaglutida oral (7 mg, 14 mg e dose flexível) reduziram o peso corporal significativamente mais do que a sitagliptina (todos p < 0,001) (Figura B). 

Quando comparado com outros GLP-1RAs em pacientes com DM2 estabelecida, a semaglutida 1,0 mg por via subcutânea reduziu significativamente o peso corporal mais do que exenatida ER 2,0 mg uma vez por semana (–5,6 kg vs. –1,9 kg), dulaglutida 1,5 mg uma vez por semana (–6,5 kg vs. –3,0 kg) e liraglutida 1,2 mg uma vez ao dia (–5,8 kg vs. –1,9 kg). 

Semaglutida oral 14 mg reduziu o peso corporal significativamente mais do que a liraglutida 1,8 mg no PIONEER 4 (–4,4 kg vs.3,1 kg; p < 0,001).

Gráfico, Gráfico de cascata

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Análise da autora sobre os dados observados

Se observarmos as colunas em cinza escuro (semaglutida subcutânea na dose de 1,0mg/sem) versus as colunas em azul escuro (semaglutida oral na dose de 14mg/dia) fica claro a superioridade da semaglutida subcutânea na perda de peso.

E, mesmo no estudo PIONEER 4, em que a semaglutida oral (14mg/dia) apresentou resultado superior a liraglutida (1,8mg/dia), sabemos que na dose para diminuição do peso corporal (liraglutida 3,0mg/dia) esse resultado se inverteria.

Quando adicionado à terapia de base SGLT2i, semaglutida 1,0 mg subcutânea reduziu o peso corporal em 4,7 kg em comparação com 0,9 kg com placebo (p < 0,001) no SUSTAIN 9 (Figura C). 

Quando comparado com SGLT2i como terapia de segunda linha, a semaglutida 1,0 mg subcutânea reduziu o peso corporal significativamente mais do que a canagliflozina 300 mg em 52 semanas (–5,3 kg vs. –4,2 kg; p < 0,01), enquanto a semaglutida oral 14 mg produziu reduções de peso corporal como empagliflozina 25 mg às 26 semanas (–3,8 kg vs. –3,7 kg). 

No SUSTAIN 4, pacientes em um ou dois antidiabéticos orais que receberam semaglutida 1,0 mg por via subcutânea perderam 5,2 kg em comparação com o ganho de peso de 1,2 kg com insulina glargina após 30 semanas (p < 0,001).

Gráfico, Gráfico de cascata

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No DM2 avançado, tanto a semaglutida subcutânea (0,5 mg e 1,0 mg) quanto a semaglutida oral (7 mg e 14 mg) reduziram o peso corporal significativamente mais do que o placebo em pacientes inadequadamente controlados com insulina (p < 0,001) (Figura D). 

No PIONEER 5, os pacientes com insuficiência renal moderada tratados com semaglutida oral 14 mg perderam 3,4 kg, enquanto aqueles com placebo perderam 0,9 kg em 26 semanas (p < 0,001).

Gráfico, Gráfico de cascata

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Análise da autora sobre o dados observados 

Mais uma vez tanto nas figuras C e D, se observarmos as colunas em cinza escuro versus as colunas em azul escuro fica claro a superioridade da semaglutida subcutânea na perda de peso. 

A conclusão do autor do artigo foi que “A semaglutida subcutânea reduziu o peso corporal significativamente mais do que todos os ativos testados, enquanto a semaglutida oral reduziu o peso corporal mais do que a sitagliptina e o liraglutida (na dose de 1,8mg/dia), e em grau semelhante ao da empagliflozina (25mg/dia)”.

Rybelsus e Ozempic: quando indicar? Qual a melhor opção? 

O Rybelsus é mais uma alternativa para o tratamento da obesidade como uma medicação de ação periférica. Porém, sabemos que a versão subcutânea da semaglutida é mais eficiente para a perda de peso.

Logo, não será minha primeira opção medicamentosa em pacientes diabéticos que necessitem de grande perda de peso. Mas pode ser uma opção para aqueles que resistem a aplicações subcutâneas. 

Podemos considerar a mudança de Ozempic para Rybelsos em pacientes que já atingiram a meta de peso perdida e que preferem tomar medicamentos por via oral em vez de injeções subcutâneas. 

Se o paciente tiver doença cardíaca, pode-se considerar o Ozempic em vez de Rybelsus, uma vez que ele já é aprovado para diminuir o risco cardiovascular em pessoas com diabetes tipo 2 pelo FDA.

Se o paciente já estiver tomando 14 mg de Rybelsus uma vez por dia, pode-se mudar para uma injeção de 0,5 mg de Ozempic uma vez por semana. O ideal é começar a tomar as injeções de Ozempic no dia seguinte à última dose de Rybelsus.

Caso o paciente esteja tomando uma injeção de 0,5 mg de Ozempic uma vez por semana, pode-se mudar para uma dose de 7 mg ou 14 mg de Rybelsus uma vez por dia. Devendo-se prescrever o início do Rybelsus até 7 dias após a última injeção de Ozempic.

Se por sua vez o paciente estiver tomando injeções de 1 mg de Ozempic uma vez por semana, lembre-se de que não há dose igual de Rybelsus.

Sugestão de leitura complementar

Veja também:

REFERÊNCIAS: 

  • Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen ML, Hansen OKH, Jabbour S, Rosenstock J. Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Oct 17;318(15):1460-1470. doi: 10.1001/jama.2017.14752. PMID: 29049653; PMCID: PMC5817971.
  • Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C, Gumprecht J, Lindberg SØ, Lingvay I, Søndergaard AL, Treppendahl MB, Montanya E; PIONEER 2 Investigators. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2272-2281. doi: 10.2337/dc19-0883. Epub 2019 Sep 17. PMID: 31530666.
  • Meier JJ. Efficacy of Semaglutide in a Subcutaneous and an Oral Formulation. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jun 25;12:645617. doi: 10.3389/fendo.2021.645617. PMID: 34248838; PMCID: PMC8269445.