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Benzodiazepínicos: ações no sistema nervoso central e usos terapêuticos | Colunistas

Benzodiazepínicos: ações no sistema nervoso central e usos terapêuticos | Colunistas

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Raíza Pereira

9 min há 7 dias

Benzodiazepínicos (BZD) são medicamentos hipnóticos e ansiolíticos com efeitos notáveis e amplo índice terapêutico que apresentam, ainda, propriedades anticonvulsivante, relaxante muscular e amnésica. Estes medicamentos foram introduzidos no mercado na década de 1960, a partir da descoberta acidental do Clordiazepóxido, e desde então se tornaram um dos grupos de medicamentos com propriedades ansiolíticas mais prescritos em todo o mundo. Seu uso prolongado é contraindicado, pois pode causar efeitos adversos, entre eles a dependência, e sue efeito pode ser potencializado com o uso de álcool e outros psicotrópicos.

Mecanismo De Ação

Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do GABA-A. Esses receptores são compostos basicamente de famílias de subunidades Alfa, Beta e Y das quais uma combinação de cinco ou mais se estende através da membrana pós-sináptica (Figura 1). Dependendo do tipo e do número de subunidades e da localização cerebral, a ativação dos receptores resulta em diferentes efeitos farmacológicos. Os benzodiazepínicos modulam os efeitos GABA ligando-se a um local específico de alta afinidade, na interface da subunidade Alfa e da subunidade ‘Y2 (ver Figura 1). (os locais de ligação, algumas vezes, são denominados receptores benzodiazepínicos. Dois subtipos de receptores benzodiazepínicos comumente encontrados no SNC são designados como receptores BZ1 e BZ2, dependendo se na sua estrutura se encontram subunidades a.1 ou a.2, respectivamente.)

A localização dos receptores BZ no SNC é comparável à dos neurônios GABA. A ligação do GABA ao seu receptor abre o canal de CL-, o que aumenta a condutância do íon (ver Figura 1). Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo GABA.

O influxo de CL- causa uma leve hiperpolarização que afasta o potencial pós-sináptico do valor limiar e, assim, inibe a formação de potenciais de ação. (Nota: a ligação do benzodiazepínico ao seu receptor aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação [e vice-versa] sem realmente alterar o número total de locais.) Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com cada afinidade de ligação do fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de íon cloreto.

Figura 1: Diagrama esquemático do complexo canal íon cloreto-GABA-benzodiazepínico. Fonte: CLARK, 2013

Ações no SNC e Usos Terapêuticos

Os benzodiazepínicos não têm atividade antipsicótica nem ação analgésica e não afetam o Sistema Nervoso Autônomo. Todos os benzodiazepínicos apresentam ações em maior ou menor intensidade citadas a seguir:

1. Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. O efeito é atribuído à potenciação seletiva da transmissão GABAérgica em neurônios que têm a subunidade a.2 no receptor GABA-A, inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema límbico cerebral.

Os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento dos sintomas da ansiedade secundária ao transtorno de pânico, do transtorno de ansiedade generalizada (TAG), do transtorno de ansiedade social e por performance, do transtorno de estresse pós­traumático, do transtorno obsessivo-compulsivo e da ansiedade extrema encontrada, às vezes, com fobias específicas, como o medo de voar.

Esses fármacos não devem ser usados para aliviar o estresse normal da vida diária. Eles devem ser reservados para a ansiedade grave e contínua e, então, usados somente em períodos curtos devido ao seu potencial de vício. Os benzodiazepínicos de ação mais longa, como clonazepam e diazepam, são preferidos nos pacientes com ansiedade que exigem tratamento por tempo prolongado. Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativo e hipnótico. Para o transtorno de pânico, o alprazolam é eficaz para tratamentos curtos ou longos, embora possa causar reações de abstinência em cerca de 30% dos pacientes

2. Ações hipnóticas e sedativas: Todos os benzodiazepínicos usados para tratar ansiedade têm alguma propriedade sedativa, e alguns podem produzir hipnose em doses mais elevadas. Seus efeitos são mediados pelos receptores a.1-GABA-A.

Embora todos os benzodiazepínicos tenham efeitos calmantes e sedativos, nem todos são úteis como hipnóticos. Eles tendem a diminuir a latência para dormir e a aumentar o estágio dois do sono não REM. O sono REM e o sono de ondas lentas são diminuídos. No tratamento da insônia, é importante o equilíbrio entre o efeito sedativo necessário na hora de dormir e a sedação residual após o despertar. Os benzodiazepínicos prescritos comumente contra os distúrbios do sono incluem os de longa ação, flurazepam, os de ação intermediária, temazepam, e os de curta ação, triazolam.

Apesar de serem globalmente prescritos, desde 2012 a Sociedade Americana de Geriatria, não recomenda o seu uso no tratamento da insónia no idoso, devido à sua menor capacidade de metabolização, com consequente acumulação e efeitos à nível do sistema nervoso central, capazes de provocar deterioração da capacidade cognitiva e motora do idoso.

a. Flurazepam: Esse benzodiazepínico de longa ação reduz significativamente o tempo de indução ao sono, o número de despertares e aumenta a duração do sono. O flurazepam tem efeito de longa ação e causa pouca insônia de rebote. No uso contínuo, esse fármaco mantém sua eficácia por até quatro semanas. Ele e seu metabólito ativo têm meia-vida de cerca de 85 horas, o que pode resultar em sedação durante o dia e acúmulo do fármaco.

b. Temazepam: Esse fármaco é útil em pacientes que acordam frequentemente. Contudo, como o efeito sedativo máximo ocorre 1 a 3 horas após a dose oral, o fármaco deve ser administrado 1 a 2 horas antes da hora prevista para deitar.

c. Triazolam: Esse benzodiazepínico tem duração de ação relativamente curta e, por isso, é usado para induzir o sono em pacientes com insônia recorrente. O temazepam é útil contra a insônia causada pela incapacidade de permanecer dormindo, ao passo que o triazolam é eficaz no tratamento de indivíduos que têm dificuldade em começar a dormir. Em poucos dias, desenvolve-se tolerância, e a suspensão do fármaco, em geral, resulta em insônia de rebote, levando o paciente a procurar nova prescrição ou usar dosagem maior. Portanto, esse fármaco é melhor se usado de modo intermitente, em vez de diariamente.

Em geral, os hipnóticos só devem ser usados por tempo limitado, geralmente menos de 2 a 4 semanas. Os principais grupos farmacológicos utilizados no tratamento de distúrbios do sono e passíveis de substituir os BZD nestes distúrbios estão detalhados na Tabela 1:

Tabela 1: Principais grupos farmacológicos utilizados no tratamento de distúrbios do sono

Fonte: RAPOSO, 2015

Por geralmente diminuírem o seu efeito ao longo do tempo (em geral 3 a 4 meses), os BZD não são indicados para tratamento de longo prazo e perdem seu lugar para as drogas Z (agonistas dos receptores do GABA, como zolpidem e zaleplam), que, embora mais caras e não fornecidas pelo Sistema Único de Saúde (SUS), têm eficácia semelhante e menos efeitos colaterais.

3. Amnésia anterógrada: O bloqueio temporário da memória com o uso dos benzodiazepínicos também é mediado pelos receptores a.1-GABA-A e diminui a capacidade do paciente de aprender e de formar novas memórias.

Em geral, os fármacos de ação curta são empregados como pré-medicação para procedimentos desconfortáveis e provocadores de ansiedade, como endoscopias, broncoscopias e certos procedimentos odontológicos, bem como angioplastia. Eles provocam uma forma de sedação consciente, permitindo ao paciente atender certas instruções durante esses procedimentos. O midazolam é um benzodiazepínico empregado também na indução da anestesia

4. Anticonvulsivantes: Vários dos benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante e alguns são usados para tratar epilepsia, e outros, distúrbios convulsivos. Esse efeito é parcialmente mediado pelos receptores a.1-GABA-A.

O clonazepam é usado ocasionalmente no tratamento de certos tipos de epilepsia, e o diazepam e o lorazepam são os fármacos de escolha no controle do estado epiléptico e nas convulsões epilépticas tipo grande mal. Devido à tolerância cruzada, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam e oxazepam são úteis no tratamento agudo da abstinência ao álcool, reduzindo o risco de convulsões associadas à abstinência.

5. Relaxamento muscular: Em doses elevadas, os benzodiazepínicos diminuem a espasticidade do músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinal, onde predominam os receptores a.2-GABA-A.

O diazepam é útil no tratamento de espasmos dos músculos esqueléticos, como os que ocorrem no estiramento, e no tratamento da espasticidade devida a doenças degenerativas, como esclerose múltipla e paralisia cerebral.

Fonte: CLARK, 2013 (Adaptado)

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto

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Referências:

  1. CLARK, MICHELLE A. [et al.] Farmacologia ilustrada / 5. ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2013.
  2. RAPOSO, Francisco Miguel de Ornelas. As alterações do sono no idoso. Tese de Doutorado. 2015.
  3. BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman. 12. Ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
  • DE CAMPOS, Natalia Pereira dos Santos; ROSA, Cleiton Antonio; GONZAGA, Márcia Féldreman Nunes. Uso indiscriminado de benzodiazepínicos. 2017.
  • AMARAL, B. D. A.; MACHADO, K. L. Benzodiazepínicos: uso crônico e dependência. 30 f. Monografia (Especialização em farmacologia), UNIFIL -Centro Universitário Filadélfia, Londrina, 2012.
  • Silva AB. Medicina do sono. In: do Prado FC, Ramos J, do Valle JR. Atualização Terapêutica. 23ª edição. São Paulo: Artes Médicas; 2007.
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