O câncer colorretal (CCR) compreende uma gama de tumores malignos que afetam o intestino grosso e o reto. No Brasil, de acordo com informações da Organização Mundial de Saúde (OMS), o CCR é a terceira maior causa de câncer, sendo o terceiro tumor maligno mais frequente em homens e o segundo em mulheres.
Em relação a mortalidade, no Brasil, o CCR é a quarta causa de morte por câncer em homens, e a terceira causa em mulheres. Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), no Brasil, a incidência do CCR varia conforme a região analisada, com maior proporção nas regiões sul e sudeste, com incidência de 19-21 casos/100.000 indivíduos, e menor nas regiões centro-oeste, nordeste e norte. Sabe-se que a incidência de CCR aumenta com a idade, sobretudo em maiores de 50 anos, sendo 90% dos casos ocorrendo acima dessa faixa etária.
É possível dividir este câncer em três tipos:
- esporádico, que representa 75% dos casos;
- origem familiar, que corresponde a 20% dos casos;
- e os demais estão relacionados com síndromes hereditárias e doença inflamatória intestinal.
Nos casos esporádicos, o CCR costuma se manifestar como lesão colônica ou retal isolada. A principal etiologia, nesses casos, está relacionada aos pólipos adenomatosos, que apesar de ser uma doença benigna, podem se tornar malignos com o decorrer do tempo.
Outros fatores de risco também estão implicados na gênese do CCR, como hábitos de alimentação, nutrição e atividade física. As síndromes hereditárias mais frequentes no CCR são a Síndrome de Lynch (HNPCC) e a Polipose Adenomatosa Familiar, além do histórico familiar.
Nesses casos, esses tumores geralmente acometem indivíduos mais jovens e frequentemente se associam a outros tipos de tumores. O tipo histopatológico mais comum é o adenocarcinoma, chegando a ocupar, de acordo com algumas literaturas, 90 a 95% dos casos de CCR. Esse tipo de câncer pode ser classificado de acordo com o seu grau de diferenciação em bem diferenciado (grau I), moderadamente diferenciado (grau II) e mal diferenciado (grau III).
O CCR tem cura se detectado em estágios precoces da doença. Inicialmente, a maioria dos CCRs são assintomáticos, retardando o diagnóstico e tratamento.
Por isso, o rastreio em pessoas maiores de 50 anos tem grande importância na detecção e remoção de lesões precursoras ou até na detecção do câncer em uma fase precoce, sendo que, quanto mais precoce o diagnóstico e tratamento, melhor a sobrevida do CCR.
Fisiopatologia do Câncer Colorretal
Uma série de estudos apontam que a junção de vários eventos moleculares está implicada na gênese do carcinoma colorretal. Duas teorias estão relacionadas na fisiopatologia desses cânceres.
A primeira é a sequência adenoma-carcinoma que explica os casos de adenocarcinoma, e a segunda é a via de instabilidade de microssatélites, relacionada com a síndrome de câncer colorretal hereditário não polipose.
Sequência adenoma-carcinoma
Essa via corresponde a 80% dos CCR esporádicos. Nós temos duas cópias do gene supressor de tumor Polipose adenomatosa coli (APC), que é um regulador negativo de uma proteína multifuncional, componente da via de sinalização, chamado b-catenina. Algumas pessoas já nascem com uma cópia do gene APC mutada ou inativada.
No entanto, os adenomas só se desenvolvem quando há a mutação ou ativação das duas cópias do gene. A fisiopatologia do CCR se inicia quando ocorre uma mutação da APC, fazendo com ele perca a sua função. Normalmente, esse gene promove a degradação da b-catenina, entretanto, como o APC está inativo, ocorre acumulo da b-catenina. Esse componente da via de sinalização em grande quantidade se transloca para o núcleo celular e ativa a transcrição de genes, como os que codificam Myc e Ciclina, responsáveis pela proliferação celular.
Esse processo pode ser acompanhado por mutações adicionais, como mutações de ativação do gene KRAS, que também promovem o crescimento celular e evita a sua apoptose; mutações que codificam os genes SMAD2 e SMAD4, efetores da sinalização do fator TGF-β, que está envolvido na inibição do ciclo celular; e em outros genes, como DCC e caderina-E.
Mutações de TP53 também ocorrem em fases tardias da progressão do tumor, sendo este um gene supressor de tumor que está mutado em 70-80% dos cânceres do cólon. Em suma, fatores que levam a mutação em genes que regulam a proliferação celular estão alterados, fazendo surgir os adenomas com displasias celulares.
Via de instabilidade de microssatélites
Essa via está associada ao aparecimento do câncer colorretal hereditário não polipose. Em pacientes que tem perdas de genes relacionados ao reparo do DNA, existem mutações que se acumulam em repetições microssatélites, uma condição chamada de instabilidade microssatélite.
Essas mutações geram irregularidades em genes envolvidos na regulação do crescimento celular, como TGF-β tipo II e a proteína pró-apoptótica BAX. Mutações no oncogene BRAF e silenciamento de alguns genes devido a hipermetilação da ilha CpG também são comuns.
Assim, ocorre o crescimento celular descontrolado e a sobrevivência de células geneticamente anormais.
Imagem: Sequência adenoma- carcinoma. Fonte: Patologia Básica Robbins, 9° ed, 2013.
Fatores de risco e síndromes hereditárias
Como já foi dito, o CCR pode se diferenciar em três tipos de acordo com a sua etiologia. Dessa forma, as síndromes de polipose adenomatosa familiar e a síndrome de câncer colorretal hereditário não polipose (síndrome de Lynch) são fatores de risco importantes.
No entanto, o CCR esporádico, que corresponde a maioria de todos os canceres colorretais, além de estar intimamente relacionado ao pólipo adenomatoso esporádico, também tem outros fatores relacionados com a sua gênese.
Fatores de risco para o câncer colorretal
