Psiquiatria

Antipsicóticos: mecanismo de ação, drogas e efeitos colaterais

Antipsicóticos: mecanismo de ação, drogas e efeitos colaterais

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Os antipsicóticos são também chamados de neurolépticos, por causarem retardo psicomotor, tranquilização emocional e indiferença afetiva (em outras palavras, pioram os sintomas negativos). Os antipsicóticos são divididos em típicos e atípicos. Os primeiros antipsicóticos (como haloperidol) geram efeitos extra-piramidais (como tremores), e são chamados de típicos. Já os que não geram tremores ou efeitos extra-piramidais são aantipsicóticos atípicos (clozapina). São utilizados em múltiplas doenças psiquiátricas, principalmente a esquizofrenia.

Antipsicóticos típicos

São divididos em:

  • Alta potência: (o que é diferente de maior poder sedativo! Eles na verdade são menos sedativos e mais “deliriolítico”. São dose-dependentes para diminuir os efeitos psicóticos. São eles: haloperidol, trifluoperazina, flufenazina.
  • Baixa potência: muitas vezes são mais sedativos que os de alta potência. Apresentam mais propriedades anticolinérgicas, anti-histamínicas e antagonistas alfa-1 (uma vez que são necessárias doses mais elevadas para atingir propriedades antipsicóticas). São eles: clorpromazina, levomepromazina, tioridazina.

Mecanismo de ação

Bloqueio dos receptores D2 da dopamina. Sabe-se que os sintomas positivos da esquizofrenia são gerados por um aumento da atividade dopaminérgica na via mesolímbica, devido a maior ligação do neurotransmissor dopamina aos seus receptores D2. Todos os antipsicóticos agem em D2, a maioria deles bloqueando sua ação. Os de baixa potência são eficazes, mas para bloquear D2 necessitam de doses mais altas, o que pode gerar efeito adversos. (bloqueio M1 – constipação, retenção urinária; H1 – aumento do apetite, sonolência; alfa-1-periférico – hipotensão postural).

Principais medicamentos

  • Haloperidol: (menos sedativo, mas também causa sedação, alta potência, maior bloqueio D2). Pode ser injetável de ação rápida – IM (pico em 20 min) ou oral (1h a 4h). Existe a formulação de depósito – haloperidol decanato – 50-200mg/mês. Ele é liberado gradativamente e pode ser utilizado em pacientes com baixa adesão. Também é usado para tratar agitação psicomotora de outras causas.
  • Clorpomazina: é de baixa potência. É muito utilizado, sobretudo para profilaxia enxaqueca e outros sintomas neurológicos. É uma medicação mais sedativa e que precisa de doses maiores para efeito antipsicótico. Existe uma formulação injetável ou oral. É uma medicação que apesenta muitos efeitos colaterais. Foi o primeiro antipsicótico descoberto por acaso, devido a suas propriedades anti-histamínicas.

Efeitos colaterais

A maioria deles são derivados do bloqueio dos receptores D2 em outras vias que não a mesolímbica.

  • Bloqueio dos receptores anti-colinérgicos muscarínicos M1:
    • Visão turva, boca seca, constipação.
  • Bloqueio dos receptores anti-histamínicos H1:
    • Ganho de peso, sonolência.
  • Bloqueios dos receptores alfa-1-adrenérgicos:
    • Hipotensão ortostática.
  • Via nigroestriatal:
    • Manifestações extra-piramidais;
  • Via tuberoinfundibular:
    • Galactorreia, amenorreia, redução da libido, desmineralização óssea;
  • Redução do limitar convulsivo, sobretudo a clorpromazina;
  • Síndrome neuroléptica maligna (complicação comum – 2%, fatal até 20%): reação idossincrática ao uso de psicóticos, principalmente haldol. Caracterizada por: hipertermia refratária a antipiréticas, alterações de consciência + rigidez muscular extrema (pode gerar rabdomiólise). Alguma casos graves necessitam de terapia intensiva. A primeira conduta é suspender o medicamento. Está relacionada ao bloqueio de D2 na via nigroestriatal.  

Obs – Neurolepsia: o núcleo accumbens é considerado o “centro do prazer” e faz parte do sistema de recompensa do cérebro. Acredita-se que ele é a via final comum de toda a recompensa (até mesmo por uso de drogas) e esforço. Com o bloqueio de D2, há também um bloqueio desse mecanismo de recompensa, mimetizando os sintomas negativos da esquizofrenia (apatia, anedonia, falta de motivação, interesse, alegria, interações sociais). Isso pode explicar a alta incidência de tabagismo e uso abuso de drogas ilícitas na esquizofrenia.

Podemos associar o haldol a prometazina – fenegan (ação antimuscarínica) – para reduzir os efeitos adversos extrapiramidais. Para entendermos isso, precisamos saber que: os antipsicóticos que causam mais SEP, apresentam menos ação anticolinérgica, e aqueles que causam menos SEP, tem maior ação anticolinérgica. Na via nigroestriatal, a dopamina inibe a acetilcolina. Logo, a dopamina inibida por um agente antipsicótico acaba por estimular um aumento da acetilcolina. Assim, foi criada a estratégia de administrar antipsicóticos típicos com anticolinérgicos (como fenegan) no intuito de reduzir efeitos extra-piramidais agudos – mas não reduz a evolução para discinesias tardias.   

Antipsicóticos Atípicos

Tem propriedades iguais de reduzir sintomas positivos, porém causam menos sintomas extra-piramidais (SEP) e hiperprolactinemia.

Mecanismo de ação

Apresentam um mecanismo de ação diferente dos antipsicóticos típicos: atuam bloqueando o receptor da serotonina (receptor 5HT2A). Isso proporciona o aumento da dopamina, que vai competir em outras áreas com os antagonistas dos receptores D2, o que pode proporcionar redução dos efeitos colaterais. Então, existem 2 formas de redução dos efeitos colaterais: aumentar a dopamina para competir com os bloqueadores, ou bloquear os receptores M1 (fenegan). Além de bloquearem o receptor 5HT2A, também fazem um bloqueio parcial de D2 e agonismo parcial 5HT1A.       

Bloqueio D2: Bloqueia dopamina

Bloqueio 5HT2A: Estimula a liberação de dopamina. O bloqueio de serotonina não gera depressão nesse caso!

            Quem ganha essa competição depoente da quantidade de receptores. Na via mesocortical, a maior densidade de receptores 5HT2A é maior, melhorando os sintomas negativos. Na via mesocortical, não existem muitos receptores 5HT2A, então não pioram os sintomas negativos! Na prática, o tamanho do efeito da ação nos sintomas negativos não é tão significativo, mas é melhor que os de 1ª geração.

Janela terapêutica: não trata totalmente os sintomas negativos. Os antipsicóticos até agora são muito bons para tratar os sintomas positivos.

Principais medicamentos e efeitos colaterais

  • Esperidona: em doses altas pode gerar efeitos extra-piramidais com haloperidol. Ela também eleva a prolactina, apesar de ser um atípico. Relacionada também ao ganho ponderal, bloqueio alfa periférico. Depósito de 15 dias.
  • Paliperidona: apresenta formações de depósito de 30 dias e recém-chegado no Brasil de 3 meses.
  • Lurasodona: recém-chegada no Brasil. Boas evidencias na depressão no transtorno bipolar.
  • Ziprazidona: menor ganho de peso, menos efeitos na prolactina. Pouco acessível no Brasil.
  • Aipiprazol: não bloqueia D2. Está menos relacionada a sintomas extra-piramidais. Menor ganho de peso.
  • Olanzapina: estabilizadora do humor, pode ser utilizada na depressão… apresenta um impacto metabólico importante: aumento da glicemia, TG, ganho de peso. Apresenta efeito D2.
  • Quetiapina: antipsicótico em doses mais altas.
Tabela com principais medicamentos e efeitos colaterais.

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Perguntas Frequentes:

1 – Quais as classes dos Antipsicóticos típicos?

Alta e baixa potência

2 – Qual o mecanismo de ação dos Antipsicóticos Atípicos?

Atuam bloqueando o receptor da serotonina (receptor 5HT2A). Isso proporciona o aumento da dopamina

3 – Qual o mecanismo de ação dos Antipsicóticos típicos?

Bloqueio dos receptores D2 da dopamina.