Clínica Médica

Fisiologia da lactação: delineamento da bebida mais valiosa do mundo | Colunista

Fisiologia da lactação: delineamento da bebida mais valiosa do mundo | Colunista

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Fábio Amaral

20 min há 330 dias

A campanha agosto dourado marca o mês do ano quando se conscientiza, orienta e promove uma importante etapa para o desenvolvimento humano: o aleitamento materno.  Entender o funcionamento da amamentação e das transformações sofridas pela mama feminina nesse período são os primeiros passos para a realização de uma assistência médica adequada às mulheres lactantes. Deste modo, é hora de compreender a fisiologia da lactação.

Figura 1. Mãe amamentando filho. Fonte: Amamentação: Doenças transmitidas da mãe para o bebê, (2020)

Fisiologia da lactação

A lactação assinala a finalização do ciclo reprodutivo de mamíferos. Ao nascimento, os bebês humanos são os mais dependentes e imaturos dentre todos os animais, com exceção dos marsupiais. Assim, o leite materno tem como objetivo nutrir adequadamente os neonatos em desenvolvimento e garantir a sua sobrevivência.

A produção e secreção desse leite ocorre em resposta a um complexo hormonal de maturação das glândulas mamárias presentes desde a puberdade até a gravidez. Entretanto, a formação de elementos rudimentares da glândula mamária inicia ainda no período embrionário.

Na puberdade, as estruturas glandulares e ductais dessa glândula se multiplicam e, na gravidez, a maturação ocorre de fato, culminando na produção de copiosas quantidades de leite que substituirão a nutrição anteriormente exercida pela placenta.

Anatomia funcional das mamas

A mama feminina é composta por um parênquima tubular-alveolar imerso em um estroma de tecido conjuntivo e adiposo. Quando maduro, esse órgão é formado por uma série de lobos radialmente dispostos, cada lobo contendo de 4 a 14 lóbulos, que, por seu turno, são constituídos de estruturas alveolares responsáveis pela produção de leite e uma rede associada a pequenos ductos que se juntam para formar outros maiores, chamados de ductos mamários ou lactíferos.

Estes últimos, por sua vez, terminam em seios lactíferos, os quais se abrem ao mamilo por meio de poros. Esses ductos se ramificam e canalizam na região precursora do tecido adiposo para formar a estrutura rudimentar presente ao nascimento. Por outro lado, o mamilo se forma na porção epidérmica da estrutura. A figura 2 representa de maneira ilustrativa as estruturas que compõem o órgão mamário.

A formação do mamilo e de estruturas glandulares rudimentares é regulada pela interação parácrina entre as células mesenquimais e epiteliais, as quais são orientadas em parte pela ação da proteína relacionada ao hormônio da paratireoide (PTHrp) e de membros das vias de sinalização da proteína morfogenética óssea e de Wnt.

Na puberdade, o estrogênio, secretado pelo ovário, o fator de crescimento, secretado pela hipófise, e o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), secretado pelo fígado e tecido adiposo, combinam-se para estimular o alongamento e ramificação do sistema de glândulas mamárias pela regulação da proliferação de células presentes nos brotos terminais.

Com a secreção de progesterona pelo ovário durante as fases lúteas do ciclo ovulatório, há o desenvolvimento lobular dessas glândulas, com a expansão e diferenciação funcional dos alvéolos (denominado de lactogênese) por meio da ação parácrina de ligantes da família Rand (RANKL) e da rota sinalizadora JAK/STAT.

As altas concentrações de progesterona também inibem a expulsão do leite, que, ao longo da gravidez, já é produzido em pequenas quantidades, apesar de a maior produção de leite e o estado de maior desenvolvimento das células das glândulas mamárias só ocorrerem no momento do parto.

Figura 2. Estrutura da unida básica da glândula mamária (A); Estrutura da mama feminina adulta (B).Fonte: Adaptado de Pal (2017)

Lactação: Lactogênese e Galactopoiese

A secreção e ejeção do leite são garantidas por dois hormônios hipofisários, respectivamente a prolactina e a ocitocina. A regulação do volume de leite secretado é adaptável às exigências da criança e é modulada em parte por uma alça neuronal reflexa que conecta o estímulo de sucção à regulação hipotalâmica da produção de ocitocina e prolactina.

Existem dois estágios para a iniciação da lactação: a diferenciação secretória ou fase I da lactogênese e a ativação secretória ou fase II da lactogênese. Pang e Hartman (2007) propuseram que a diferenciação secretória é o estágio da gestação em que as células mamárias epiteliais iniciam o processo de diferenciação em lactócitos com capacidade de secretar componentes únicos do leite, como a lactose.

Essa fase se inicia a 12 semanas do parto e é anunciada pelo aumento significativo de lactose, proteínas totais e imunoglobulinas e pelo decréscimo nas concentrações de sódio e cloreto. Para que isso ocorra, é necessário um complexo hormonal lactogênico, constituído por: estrogênio, progesterona, prolactina e outros hormônios metabólicos.

De outra forma, a ativação secretória corresponde ao início da secreção abundante de leite acompanhada de mudanças significativas na concentração de seus constituintes, a saber o aumento das concentrações de citrato, glicose, fosfato livre, cálcio e a diminuição do pH. Essa etapa requer a presença de prolactina, bem como insulina e cortisol.

As principais mudanças na composição do leite ocorrem por 10 dias, quando se consolida um leite “amadurecido”.  O estabelecimento dessa condição marca o início da galactopoiese, fase em que há a manutenção da produção de leite e que requer, além da prolactina e do cortisol, a presença de outros hormônios, tais como hormônios de crescimento e a tiroxina.

Volume e composição do leite materno

Em uma pesquisa realizada por Neville (1998), um grupo de 11 mulheres americanas foram acompanhadas durante a primeira semana de amamentação de seus bebês, cujos pesos foram verificados antes e depois desse período.

Como resultado, identificou-se um valor médio de volume de leite produzido: nos primeiros dois dias, menos de 100ml/dia caracterizam o volume de secreção e, no quarto dia, houve um acentuado aumento para 600ml/dia.

Nesse período de uma semana, uma cascata de eventos que ocorre ocasiona em um produto de secreção muito semelhante ao leite maduro. A despeito de, nos primeiros dias, o leite materno ser chamado usualmente de colostro, evita-se esse termo por ele ter uma composição fixa, o que não ocorre de fato com o leite nesse período pós-parição.

A primeira grande mudança é a queda na concentração de cloreto e sódio no leite e um aumento dos níveis de lactose. Essa mudança ocorre imediatamente após o parto e se completa por volta de 72 horas a posteriori. Essa alteração é explicada pelo fechamento das junções oclusivas que bloqueiam a via paracelular na lactação das células do epitélio das glândulas mamárias.

Essa via é responsável pela realização de trocas de substâncias de uma célula a outra e, por sua vez, da troca de substâncias entre a célula em contato com o plasma sanguíneo para as demais.

O sódio e o cloreto são provenientes do plasma, portanto, não continuam sua via de transferência entre as células; e a lactose, produzida pelas células epiteliais, não consegue chegar ao plasma. Outra mudança a acontecer é a elevação da imunoglobulina sérica IgA e lactoferrina.

Essas duas proteínas de defesa permanecem em altas concentrações por até 48 horas após o parto, quando, então, com a diluição ocorrida pelo incremento do volume de leite secretado e pela própria diminuição em sua secreção, sua quantidade declina.

A figura 3 dispõe um gráfico explicativo da relação entre concentração de anticorpos maternos e escala temporal de vida do bebê. Além do mais, a concentração de oligossacarídeos também é alta, sendo essas substâncias responsáveis por uma alta função protetora contra uma série de infecções, incluindo o vírus HIV.

Enfim, após 36 a 48 horas do parto, a secreção do leite maduro, propriamente dito, acontece, com o fenômeno conhecido como baixada ou descida do leite. Nele, uma série de componentes passam a ser liberados, não apenas a lactose, mas também proteínas, lipídios, cálcio, sódio, magnésio e potássio. Abaixo, na tabela 1, mostra-se a composição do leite materno maduro.

Condições hormonais para a ativação secretória

Com a retirada da placenta, os níveis de somatomamotropina coriônica, progesterona e estrogênio caem abruptamente. O primeiro hormônio some em questão de horas e o segundo e o terceiro em questão de poucos dias.

A progesterona é um dos principais inibidores da produção do leite durante a gestação. Logo, uma vez concebido o neonato, a continuidade da secreção de prolactina, um epitélio mamário desenvolvido, e, evidentemente, a diminuição dos níveis de progesterona são requisitos para uma secreção abundante de leite.

A retirada da placenta, dessa maneira, é uma das etapas para o início dessa produção, haja vista que grande parte da progesterona da mãe advém dessa estrutura. O dilema de que a progesterona não inibe a lactação já estabilizada foi resolvido quando Haslam e Shyamala (1979) mostraram que os receptores de progesterona do tecido mamário em lactação são perdidos.

Nos humanos, bem como na maioria das espécies, altas doses de prolactina são essenciais para a ativação da secreção. Embora o seu nível tenda a diminuir com a continuação da lactação, alguma quantidade de prolactina é necessária para a secreção de leite materno. A bromocriptina e outros análogos de dopamina inibem o início da lactação quando são empregados em doses apropriadas.

Retardo na ativação secretória

O retardo na lactação é um dos grandes problemas de amamentação enfrentados por mulheres. Estudos encabeçados por McManaman (2017) apontam que a paridade, número de partos a termo tidos pela mulher, e a experiência de aleitamento anterior podem influenciar no tempo para a fase II da lactogênese, chamada de ativação secretória.

Ademais, alguns problemas de saúde, como o diabetes e obesidade, além de estresse na parturição, vêm sendo recentemente associados a um atraso no início da lactação.

Prolactina

Em 1928, Stricker e Grueter descobriram um hormônio hipofisário capaz de induzir a lactação em coelhos denominado prolactina. Devido a sua associação tamanha com a lactação, seu nome foi escolhido de acordo com o significado de sustentar e estimular a lactação.

Foi apenas em 1971 que se refutou o que antes era um consenso entre o meio científico, de que ela e o hormônio de crescimento humano (hGH) seriam a mesma coisa ou que a prolactina não existiria nos seres humanos. A prolactina é produzida pelos lactotrofos da parte anterior da hipófise, também chamada de adenohipófise.

Esse hormônio circula no líquido cerebroespinhal e estabelece relação importante com o cérebro, especificamente com os neurônios tuberoinfundibulares que controlam a quantidade de dopamina liberada pelo hipotálamo.

Apesar disso, sua produção não se restringe a essa região do cérebro, inclui-se também o córtex cerebral, o hipocampo, a amígdala, o cerebelo, o tronco encefálico e a medula espinhal, bem como a placenta, âmnio, decídua e útero. Evidências ainda sugerem que os linfócitos do sistema imune, o timo e o baço liberam uma prolactina bioativa.

O estresse psicológico é capaz de alterar as concentrações de prolactina no sangue. Theorell encontrou que situações de mudança que envolvem enfrentamento passivo são acompanhadas de incremento nos níveis de prolactina plasmática, ao passo que aquelas que envolvem enfrentamento ativo diminuem ou permanecem inalterados os níveis do hormônio.

Os cuidados com o infante, a manipulação das mamas, o estrogênio, a ocitocina e o hormônio liberador da tireotrofina aumentam a secreção de prolactina, enquanto a somatostatina e o hormônio do crescimento a diminuem. Não obstante se entenda os efeitos da prolactina na lactante, pouco se sabe de tal influência no organismo do lactente.

No entanto, a prolactina é reconhecidamente absorvida pelo bebê e interfere no transporte de fluidos, sódio, potássio e cálcio no intestino. Sua concentração é alta no leite de rápida transição logo após o colostro, na primeira semana pós-parto.

Ocitocina, ejeção de leite e amamentação

A ejeção do leite ocorre graças às células mioepiteliais, as quais possuem processos que formam uma rede em forma de junta ao redor dos alvéolos, onde o leite está armazenado. Quando o bebê é amamentado, aferências provenientes de estímulos sensoriais da aréola dos mamilos viajam até o sistema nervoso central, exercendo influência sobre a neurohipófise ou hipófise posterior, que libera ocitocina.

Na mulher, estímulos auditivos e visuais da criança e até mesmo pensamentos são capazes de ativar o reflexo neuroendócrino de liberação de ocitocina. Esta se transporta pela corrente sanguínea até ativar receptores nas células mioepiteliais, que se contraem sob ação dela e liberam o leite dos alvéolos nos ductos e seios subareolares. Esse processo, como já citado, é também chamado de ejeção, baixada ou descida do leite.

Ueda e colaboradores (1994) evidenciaram que o estresse psicológico ou a dor diminuem a liberação de ocitocina e consequentemente a liberação de leite, enquanto os níveis de prolactina não foram afetados por essas condições. Isso possivelmente indica a existência de vias neurais diferentes para as duas substâncias.

O consumo de álcool e drogas de abuso podem interferir na liberação de ocitocina também. De acordo com Coiro e colaboradores, mulheres não-lactantes que sofreram estimulação mamária aboliram a liberação de ocitocina quando expostas a 50ml de álcool etílico.

Da mesma forma, um poderoso efeito da morfina sobre a liberação de ocitocina foi descrito em ratos, porém os efeitos de opioides e outras drogas de abuso na lactação não foram ainda examinados em mulheres.

A figura 4 a seguir sumaria a participação da prolactina e da ocitocina nas vias de sinalização da lactação.

O retardo na lactação é um dos grandes problemas de amamentação enfrentados por mulheres. Estudos encabeçados por McManaman (2017) apontam que a paridade, número de partos a termo tidos pela mulher, e a experiência de aleitamento anterior podem influenciar no tempo para a fase II da lactogênese, chamada de ativação secretória.

Ademais, alguns problemas de saúde, como o diabetes e obesidade, além de estresse na parturição, vêm sendo recentemente associados a um atraso no início da lactação.

Prolactina

Em 1928, Stricker e Grueter descobriram um hormônio hipofisário capaz de induzir a lactação em coelhos denominado prolactina. Devido a sua associação tamanha com a lactação, seu nome foi escolhido de acordo com o significado de sustentar e estimular a lactação.

Foi apenas em 1971 que se refutou o que antes era um consenso entre o meio científico, de que ela e o hormônio de crescimento humano (hGH) seriam a mesma coisa ou que a prolactina não existiria nos seres humanos. A prolactina é produzida pelos lactotrofos da parte anterior da hipófise, também chamada de adenohipófise.

Esse hormônio circula no líquido cerebroespinhal e estabelece relação importante com o cérebro, especificamente com os neurônios tuberoinfundibulares que controlam a quantidade de dopamina liberada pelo hipotálamo.

Apesar disso, sua produção não se restringe a essa região do cérebro, inclui-se também o córtex cerebral, o hipocampo, a amígdala, o cerebelo, o tronco encefálico e a medula espinhal, bem como a placenta, âmnio, decídua e útero. Evidências ainda sugerem que os linfócitos do sistema imune, o timo e o baço liberam uma prolactina bioativa.

O estresse psicológico é capaz de alterar as concentrações de prolactina no sangue. Theorell encontrou que situações de mudança que envolvem enfrentamento passivo são acompanhadas de incremento nos níveis de prolactina plasmática, ao passo que aquelas que envolvem enfrentamento ativo diminuem ou permanecem inalterados os níveis do hormônio.

Os cuidados com o infante, a manipulação das mamas, o estrogênio, a ocitocina e o hormônio liberador da tireotrofina aumentam a secreção de prolactina, enquanto a somatostatina e o hormônio do crescimento a diminuem. Não obstante se entenda os efeitos da prolactina na lactante, pouco se sabe de tal influência no organismo do lactente.

No entanto, a prolactina é reconhecidamente absorvida pelo bebê e interfere no transporte de fluidos, sódio, potássio e cálcio no intestino. Sua concentração é alta no leite de rápida transição logo após o colostro, na primeira semana pós-parto.

Ocitocina, ejeção de leite e amamentação

A ejeção do leite ocorre graças às células mioepiteliais, as quais possuem processos que formam uma rede em forma de junta ao redor dos alvéolos, onde o leite está armazenado. Quando o bebê é amamentado, aferências provenientes de estímulos sensoriais da aréola dos mamilos viajam até o sistema nervoso central, exercendo influência sobre a neurohipófise ou hipófise posterior, que libera ocitocina.

Na mulher, estímulos auditivos e visuais da criança e até mesmo pensamentos são capazes de ativar o reflexo neuroendócrino de liberação de ocitocina. Esta se transporta pela corrente sanguínea até ativar receptores nas células mioepiteliais, que se contraem sob ação dela e liberam o leite dos alvéolos nos ductos e seios subareolares. Esse processo, como já citado, é também chamado de ejeção, baixada ou descida do leite.

Ueda e colaboradores (1994) evidenciaram que o estresse psicológico ou a dor diminuem a liberação de ocitocina e consequentemente a liberação de leite, enquanto os níveis de prolactina não foram afetados por essas condições. Isso possivelmente indica a existência de vias neurais diferentes para as duas substâncias.

O consumo de álcool e drogas de abuso podem interferir na liberação de ocitocina também. De acordo com Coiro e colaboradores, mulheres não-lactantes que sofreram estimulação mamária aboliram a liberação de ocitocina quando expostas a 50ml de álcool etílico.

Da mesma forma, um poderoso efeito da morfina sobre a liberação de ocitocina foi descrito em ratos, porém os efeitos de opioides e outras drogas de abuso na lactação não foram ainda examinados em mulheres.

A figura 4 a seguir sumaria a participação da prolactina e da ocitocina nas vias de sinalização da lactação.

Fonte: Adaptado de Ward e Linden (2017)

Efeitos da lactação na mãe

Efeitos nutricionais

Os custos energéticos da amamentação são relativamente altos. Estima-se que a atividade demande cerca de 700kcal/dia, o que pode representar um terço do débito metabólico da mulher. Normalmente, as exigências energéticas são facilmente alcançadas com um aumento da ingesta de alimento ou uma diminuição na taxa metabólica, apesar de que as demandas oscilam bastante a depender da regulação sobre a secreção de leite exercida pelo bebê.

Em lactantes de gêmeos ou mais bebês, e em mulheres malnutridas, as necessidades nutricionais podem ser grandes e requerem uma atenção especial a fim de evitar a perda de nutrientes. Um efeito recorrente sobre lactantes cujas menstruações ainda não retornaram é a perda de cálcio dos ossos.

Tanto a secreção de peptídeo relacionado ao paratormônio (PTHrp) quanto a ausência de estrogênio causada pela amenorreia pós-parto estão vinculadas com essa perda. Com o desmame, no entanto, os níveis de cálcio retornam ao normal.

Efeitos da lactação na reprodução

O efeito da amamentação mais noticiável na mulher é sobre a fertilidade. No período pós-parto mais recente, secreções dos folículos ovarianos se mantêm suprimidas e o tempo dessa inibição depende do padrão de aleitamento.

Em mulheres que não amamentam, a fertilidade retorna aproximadamente seis semanas após o parto, quando as secreções pulsáteis de hormônios liberadores de gonadotrofinas retornam ao estado basal. Os efeitos contraceptivos da amamentação podem também estar associados ao metabolismo materno e à supressão dos hormônios reprodutivos.

A supressão da fertilidade pós-parto exerce uma importante funcionalidade no intervalo interpartal em populações nas quais se emprega amamentação prolongada sem o uso de alimentação suplementar.

Em países desenvolvidos, para assegurar a ausência de gravidez, às lactantes é frequentemente recomendada a utilização de outros meios contraceptivos, os quais são geralmente compostos contendo progesterona, que não interferem na secreção do leite.

Involução: desmame e apoptose

Durante o desmame, é possível identificar a modificação das concentrações das substâncias presentes no leite. À medida que o volume de leite secretado decai para 400ml/dia, ocorre a ampliação da quantidade de proteínas, cloreto e concentração de sódio e o decréscimo na concentração de lactose.

, os níveis de glicose e magnésio permanecem inalterados. A 6 e 15 meses após o parto, naturalmente, inicia-se um desmame gradual, no qual se percebe a diminuição dos níveis de glicose, citrato, fosfato e cálcio, acompanhada do aumento de lipídio, potássio e magnésio.

A involução pós-lactacional da glândula mamária é segmentada em dois processos fisiológicos. Primeiro, células epiteliais secretórias sofrem apoptose e morte celular programada.

Depois, a membrana da base da glândula mamária é submetida à degradação proteolítica. Com a diminuição da secreção, apoptose das células epiteliais alveolares e a remodelação da glândula, características da atrofia do epitélio glandular, esta retorna para um estudo funcional e morfológico muito semelhante àquele antes da gestação. 

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