Etiologia, bases moleculares e patogenia

A hemofilia pode ser hereditária, congênita ou raramente adquirida. Na doença hereditária, há anormalidade ou deficiência do fator VIII (85% dos casos) ou do IX (15% dos casos), devido à alteração nos genes codificantes das proteínas que os constituem. Enquanto nomeia-se hemofilia A a doença que acomete o fator VIII, a versão que afeta o fator IX é nomeada hemofilia B ou doença de Christmas. Também é importante ressaltar que  o nível das hemorragias varia de acordo com o nível da deficiência genética.

Como esses fatores são transmitidos por meio de traço recessivo ligado ao cromossomo X, a doença é quase exclusiva da população masculina. Contudo, mulheres homozigotas para o traço da doença também são acometidas. Além disso, heterozigotas que sofrem com as hemorragias também vêm sendo descritas na literatura, crê-se que por conta da inativação do cromossomo X normal na maioria das células.

            A alteração acontece especificamente no braço longo do cromossomo X, sendo que na hemofilia A o gene comprometido, relacionado à síntese do fator VIII, está em Xq28 e é organizado em 26 éxons e, logo, 25 íntrons. Nesse tipo de hemofilia, 40% dos casos são provenientes de inversão do íntron 22. Já na hemofilia B, o gene comprometido, relacionado à síntese do fator IX, está em Xq27 e é organizado em 8 éxons e, logo, 7 íntrons.

Já na versão adquirida, responsável por 30% dos casos, há a produção de anticorpos contra os fatores de coagulação, especialmente contra o fator VIII, são os chamados inibidores de coagulação. Diferentemente das hemofilias mais prevalentes, a hemofilia adquirida, por não ter caráter hereditário, costuma aparecer após a quarta década de vida dos pacientes, e não desde a infância, além de seguir proporções semelhantes em ambos os sexos. Outra questão importante é que o padrão de sangramentos também foge do habitual dos casos clássicos, visto que estes pacientes raramente apresentam hemartroses, sendo mais recorrente a queixa por hemorragias cutâneas e de tecidos moles.

Coagulação inadequada

            A princípio, uma teoria aponta que, na cascata de coagulação, o fator VIII, que se encontra reduzido em número ou atividade na hemofilia A, é cofator para o fator IX ativar o fator X. Nesse sentido, a gravidade da hemofilia acompanharia inversamente os níveis de atividade do fator VIII, isto é, quanto menor a atividade deste, maior a gravidade da doença.

Entretanto, é fundamental destacar que o modelo de cascata de coagulação clássico não elucida a patologia da hemofilia. Isso porque, pelo modelo antigo, tanto o fator VIII como o IX estariam presentes apenas na via intrínseca, de modo que a via extrínseca funcionaria perfeitamente, compensando o comprometimento da via intrínseca. No entanto, em diversos pacientes hemofílicos, observa-se a completa falha da coagulação. Por esse motivo, hoje em dia, utiliza-se o novo modelo de coagulação, que divide os processos de coagulação em: iniciação (idêntico à via extrínseca), amplificação e propagação (idêntico à via comum). Assim, a coagulação aconteceria sempre a partir da ativação do fator VII[IC2] , levando à interdependência entre os processos físicos, celulares e bioquímicos, os quais ocorrem simultaneamente.

            Diferentemente desse modelo obsoleto, o novo modelo de coagulação demonstra que as hemorragias na realidade são oriundas da ineficiência dos fatores VIII ou IX danificados em promover a ampliação da ativação de plaquetas, que, uma vez ativadas, deveriam dar sequência ao processo de formação do tampão plaquetário.

Alterações morfofuncionais e manifestações clínicas

            Clinicamente, a hemofilia se manifesta por contusões, hemartroses (sangramentos intra-articulares), sangramento nos músculos, sangramentos espontâneos e sangramentos prolongados depois de cortes, sendo as hemofilias A e B indistinguíveis. Cerca de 70% dos hemofílicos A apresentam a forma mais grave da doença, isto é, com atividade do fator VIII menor do que 1%, em comparação com cerca de 30% dos hemofílicos B.

            Raramente ocorrem sangramentos intracranianos nos partos normais desses bebês, mas caso o procedimento seja traumático ou fórceps, por exemplo, pode haver terríveis hemorragias. Outro ponto importante a se destacar é que desde III d.C., rabinos já livravam pequenos meninos da circuncisão, devido aos riscos de hemorragia profusa.

            Por volta dos 2-4 anos, costumam aparecer as principais manifestações clínicas da hemofilia grave, pois a criança passa a andar por si só e, então, surgem hemartroses. Estas hemorragias são mais frequentes nas grandes articulações, como joelho, cotovelo, tornozelo e quadril. Elas provêm dos capilares subsinoviais, provocando edema e dor intensa. A fim de promover a reabsorção sanguínea na cavidade, deve-se repor os fatores de coagulação e indicar o repouso.

            Quando essas hemorragias são recorrentes e não controladas, levam a dano articular irreversível, anquilose, caracterizada pelo espessamento da sinóvia e desgaste da cartilagem, somados a subluxações. É possível reconhecer essas alterações morfológicas com maior precisão a partir de exames como radiografia e ressonância magnética.

            Outras manifestações características são equimose fácil, hematomas intramusculares (podendo até mesmo comprimir nervos e levar às síndromes compartimentais), sangue nas mucosas, sangramento no trato gastrointestinal e geniturinário, hemorragia intracraniana (segunda causa de morte em hemofílicos, atrás apenas da AIDS), e formação de pseudotumores, devido ao processo de encapsulamento fibroso de hematomas. Não são descritas petéquias.

Diagnóstico

            O diagnóstico para hemofilia se dá com base em história de sangramento fácil ou espontâneo, história de sangramento excessivo após procedimentos cirúrgicos, história familiar e exames laboratoriais. A Biópsia de Vilo Corial (BVC) e a amniocentese auxiliam no diagnóstico pré-natal, além disso, podem ser realizados testes genéticos após o nascimento. O Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (PTTa) é maior em hemofílicos A ou B, revelando distúrbio na coagulação. Para distinguir entre hemofilia A ou B, realiza-se um ensaio específico dos fatores VIII e IX, dosando ambos os fatores.

            Sabe-se que o fator XIII tem dois componentes moleculares: um maior e um menor. Quando o primeiro é afetado, desenvolve-se a doença de von Willebrand, um pouco diferente da hemofilia, pois se caracteriza  pela disfunção plaquetária nos processos de coagulação, devido a prejuízos na formação do fator de von Willebrand (FvW), além do comprometimento do componente maior do fator VIII. Em contrapartida, alterações genéticas no segundo levam à hemofilia A.

Outros possíveis diagnósticos diferenciais são deficiências nos fatores de coagulação V, VII, X, XI ou fibrinogênio; disfunções plaquetárias; escorbuto; síndrome de Ehlers Danlos; doença de Fabry; e Coagulação Intravascular Disseminada (CID).

Tratamento

            Em 1965, a Dra. Judith Pool demonstrou que era possível obter do sangue humano um crioprecipitado plasmático, um concentrado rico em fibrinogênio, fator VIII, FvW, fator XIII e fibronectina resultante de processo de descongelamento, ressuspensão e curetagem de precipitado. Assim, os hemofílicos A eram tratados com estes concentrados. Como se necessitava de muitas bolsas de crioprecipitado para tratar esses pacientes, cada uma de um doador, a probabilidade de infecções aumentava bastante. Por isso, na década de 70, foram relatados diversos casos de AIDS e hepatites B ou C em hemofílicos, notando-se que estes haviam adquirido os vírus em transfusões sanguíneas.

Atualmente, o único tratamento eficaz para o paciente que sofre com hemofilia A, é a injeção de fator VIII purificado, aquele cujos agentes infecciosos foram inativados por detergentes ou calor; ou recombinante, aquele cujo fator é extraído de células de cabras geneticamente preparadas. A terapia de reposição por demanda, mantendo a atividade do fator VIII entre 15 e 20%, é indicada para coagulopatias leves e moderadas nas primeiras evidências de hemorragia e os pacientes devem ser capacitados para autoinfusão. Já a terapia de reposição profilática, mantendo a atividade do fator VIII entre 25 e 50%, é indicada para casos graves, com hemartroses e grandes sangramentos, a fim de evitar a ocorrência do quadro hemorrágico.

No caso da hemofilia B, o tratamento antigamente era realizado por meio da reposição de plasma fresco congelado, pois o crioprecipitado não contém fator IX. Uma técnica um pouco mais avançada permite a extração de um concentrado do complexo  protrombínico  parcial  (Prothromplex), o qual contém os fatores II, IX e X da coagulação. Porém, a presença de fatores que, a priori, não se encontram deficientes no paciente pode levar à formação de trombos. Dessa maneira, a melhor opção atualmente é a reposição do fator IX purificado ou recombinante.

            Finalmente, é de suma importância comentar acerca de uma nova possibilidade que tem se destacado em outros países, como no Canadá: a terapia gênica. Apesar dos estudos ainda serem bastante incipientes em poucos hemocentros do Brasil, esse tratamento aparece como possível cura para a doença. O seu método consiste na modificação celular do indivíduo, no caso hemofílico, por meio de quimioterapia, por exemplo, seguida da infusão de células geneticamente modificadas, livres daquela mutação no braço longo do cromossomo X. Assim, pode-se dizer que há uma reformulação da alteração cromossômica, de modo a eliminar a hemofilia.

O texto é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Observação: esse material foi produzido durante vigência do Programa de colunistas Sanar. A iniciativa foi descontinuada em junho de 2022, mas a Sanar decidiu preservar todo o histórico e trabalho realizado por reconhecer o esforço empenhado pelos participantes e o valor do conteúdo produzido.

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