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Resumo: Insulinoterapia | Ligas

Resumo: Insulinoterapia | Ligas

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Definição

A insulina é um hormônio anabólico sintetizado pelas células Beta (β), localizadas no interior das ilhotas de Langerhan do pâncreas endócrino. Sendo um hormônio polipeptídico, a insulina consiste em duas cadeias peptídicas (A e B) unidas por pontes dissulfeto, contendo 51 aminoácidos. Ela é produzida como um pró-hormônio, o qual é armazenado em grânulos no interior do aparelho de Golgi, onde sofre hidrólise proteolítica a fim de formar insulina e peptídeo C, sendo ambos secretados pelas células β de forma equimolar.

A secreção de insulina, geralmente, é iniciada pelo aumento da concentração de glicose no sangue, mas pode, também, ser regulada pela presença de aminoácidos, outros hormônios e mediadores autônomos. Para ocorrer a secreção, a glicose é captada pelo transportador GLUT 2, presente na membrana das células β. Dentro das células β, a glicose sofre fosforilação por ação da glicocinase, e os produtos metabólicos resultantes desse processo entram na cadeia respiratória mitocondrial e sintetizam trifosfato de adenosina (ATP). Essa descarga de ATP nas células β, provoca um bloqueio dos canais de potássio e consequente despolarização celular adicionado ao influxo de cálcio. Tal aumento de cálcio intracelular, estimula a exocitose da insulina de forma pulsátil.

Apresentação da insulina exógena

As preparações de insulina injetáveis são divididas em quatro grupo, sendo elas de ação rápida, curta, intermediária e longa. As insulinas de ação curta e de ação rápida, como a insulina regular, são disponibilizadas em soluções transparentes, de pH neutro, podendo conter quantidades de zinco que visam aumentar o prazo de validade e melhorar a estabilidade do produto. A insulina NPH, também chamada de isófana, é de ação intermediária, sendo apresentada de forma combinada com a protamina (proteína isolada do esperma da truta arco-íris) em uma suspenção de zinco. Essa combinação permite o prolongamento do tempo necessário para a absorção da insulina e também confere certa turbidez. As insulinas de ação longa são transparentes e solúveis, sendo representadas pela glargina e pela detemir.

Mecanismos de ação

Depois que a insulina entra na corrente sanguínea, ela é difundida para os tecidos e se liga a receptores de membrana especializados, presentes nos tecidos insulino-dependentes, principalmente o fígado, o tecido adiposo e os músculos. Os receptores de insulina são altamente específicos, sendo o receptor integral composto por dois heterodímeros ligados de forma covalente, contendo uma subunidade alfa (α) totalmente extracelular e uma subunidade β, que contém uma tirosinocinase, em cada heterodímero.

Quando uma molécula de insulina se liga às subunidades α, o receptor é ativado, mudando sua conformação, o que provoca uma aproximação das alças catalíticas das subunidades β opostas. Tal processo desencadeia a fosforilação dos resíduos de tirosina nas subunidades β e a consequente atividade proteica da tirosina cinase. Essa cinase fosforila diversas proteínas, sendo as primeiras, as de atracagem, os substratos do receptor de insulina (IRS). As moléculas de IRS ligam-se a outras cinases (como a fosfatidilinusitol-3-cinase) e as ativam, o que resulta em mais fosforilações. As IRS também podem se ligar a proteínas adaptadoras, como a de ligação do receptor de fatores de crescimento 2. A rede de fosforilações que ocorre na célula atua como segundo mensageiro da insulina, desencadeando diversos efeitos, sendo um deles, o deslocamento de transportadores de glicose, como o GLUT 4, para a membrana celular.

Por meio desses processos, a insulina promove a síntese e o armazenamento de glicogênio, triglicerídeos e aminoácidos no fígado, músculos e tecido adiposo, os quais constituem os principais tecidos-alvos da insulina. Sendo assim, a insulina é extremamente importante para o crescimento celular e para o bom desempenho das funções metabólicas de amplos tecidos.

Farmacocinética e Farmacodinâmica

A insulina circulante exógena, a qual é semelhante a insulina regular exógena, tem meia-vida 3 a 5 min.  As insulinas de efeito intermediário, como a NPH possuem meia-vida de cerca de 12 h e as de efeito longo, como a glargina, possuem meia-vida média de 24h.

Existe várias associações de insulinas humanas pré-misturadas disponíveis a utilização, como 70% insulina NPH mais 30% de insulina regular ou 50% de cada uma. O uso de tais associações visa reduzir o número de injeções diárias e propiciar um efeito mais semelhante ao da insulina endógena no organismo. Porém, essas associações dificultam o processo de ajustar as doses individuais do regime de insulina.

Os rins e o fígado representam os principais órgãos responsáveis pelo metabolismo e pela excreção da insulina, sendo, geralmente, o fígado responsável pela depuração de 60% da insulina circulante, visto que é o sítio terminal da veia porta. Já os rins, removem cerca de 35 a 40% do hormônio endógeno do sangue.

Contudo, em pacientes com Diabetes Mellitus tratados com insulina por meio de injeções subcutâneas, a relação é invertida e os rins ficam responsáveis pela depuração de até 60% do hormônio exógeno.

Indicações

O diabetes mellitus tipo 1 caracteriza-se por uma destruição seletiva das células β do pâncreas e consequente deficiência grave ou total da produção de insulina. Nos pacientes com esse tipo de diabetes, o uso de insulina exógena é necessário para a manutenção da vida.

O diabetes mellitus tipo 2 é caracterizado por uma resistência dos tecidos à ação da insulina, podendo ocorrer uma relativa deficiência na secreção do hormônio. O uso da insulina por esses pacientes não é essencial à sobrevivência, porém 30% ou mais dos indivíduos se beneficiam da insulinoterapia para o controle da glicemia.

O padrão de tratamento com a utilização da insulina envolve duas injeções diárias. Porém, em alguns casos, é necessário um tratamento intensivo, no qual é necessária a monitorização frequente da glicemia e a utilização de três ou mais injeções diárias. O tratamento intensivo facilita alcançar o nível glicêmico médio recomendado pela ADA (American Diabetes Association) de 154 mg/dL ou menos (HbA1C ≤ 7%), visto que a glicemia média normal é de 115 mg/dL ou menos [HbA1C < 5,7%]. A insulina farmacológica pode ser administrada através de injeção subcutânea ou por meio de uma bomba de insulina que difunde de forma contínua o hormônio sob a pele.

 A utilização do tratamento intensivo tem mostrado significativa diminuição nas complicações microvasculares do diabetes, comparado aos indivíduos que recebem tratamento-padrão, a exemplo das retinopatias, nefropatias e neuropatias.

Contraindicações

Pacientes que apresentam: diabetes crônica, complicações microvasculares elevadas, idade avançada e inconsciência hipoglicêmica; estes pacientes não possuem recomendação para o tratamento intensivo. Vale ressaltar que o tratamento intensivo não diminui de forma significativa as complicações macrovasculares do diabetes.

Efeitos adversos

  • Hipoglicemia: consiste na complicação mais comum da insulinoterapia. Geralmente é decorrente de um consumo inadequado de carboidratos, de esforço físico exacerbado ou de uma dose extremamente elevada de insulina. Os sinais e sintomas são representados por taquicardia, sudorese, tremor, fome e náuseas, o que pode evoluir para convulsões e coma. Por isso, é essencial que o paciente tratado com insulina, realize o consumo de pequenas quantidades de carboidrato entre os intervalos das doses do fármaco.
  • Cetoacidose diabética: é causada por reposição insuficiente ou inadequada de insulina em pacientes com diabetes tipo 1, principalmente, tendo como sinais e sintomas náuseas, vômitos, dor abdominal respiração profunda e lenta. É importante salientar que a cetoacidose diabética é uma emergência medica potencialmente fatal.
  • Alergia e resistência da insulina: são raras em pacientes que fazem uso da insulinoterapia.
  • Lipodistrofia nos locais de injeção: atrofia do tecido adiposo subcutâneo no local de injeção, podendo ser prevenido ao variar os locais de injeção e corrigido por lipoaspiração.
  • Risco aumentado de câncer: relatado um aumento do risco de câncer em pacientes com resistência à insulina, pré-diabetes e diabetes tipo 2, associado à resistência a insulina e à hiperinsulinemia.

Autores, revisores e orientadores

Autoras: Victória Layssa Carvalho Gondim; Francisca Isabelly Maia Chaves

Revisor: Ulysses Fontenele Alexandrino

Orientador: Geison Vasconcelos Lira

Liga: Núcleo de Desenvolvimento Médico de Sobral – NUDEMES – @nudemesufc

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