Definição
A insulina é um hormônio anabólico sintetizado
pelas células Beta (β), localizadas no interior das ilhotas de Langerhan do
pâncreas endócrino. Sendo um hormônio polipeptídico, a insulina consiste em
duas cadeias peptídicas (A e B) unidas por pontes dissulfeto, contendo 51
aminoácidos. Ela é produzida como um pró-hormônio, o qual é armazenado em
grânulos no interior do aparelho de Golgi, onde sofre hidrólise proteolítica a
fim de formar insulina e peptídeo C, sendo ambos secretados pelas células β de
forma equimolar.
A secreção de insulina, geralmente, é iniciada
pelo aumento da concentração de glicose no sangue, mas pode, também, ser
regulada pela presença de aminoácidos, outros hormônios e mediadores autônomos.
Para ocorrer a secreção, a glicose é captada pelo transportador GLUT 2,
presente na membrana das células β. Dentro das células β, a glicose sofre
fosforilação por ação da glicocinase, e os produtos metabólicos resultantes
desse processo entram na cadeia respiratória mitocondrial e sintetizam
trifosfato de adenosina (ATP). Essa descarga de ATP nas células β, provoca um bloqueio dos canais de potássio e
consequente despolarização celular adicionado ao influxo de cálcio. Tal aumento
de cálcio intracelular, estimula a exocitose da insulina de forma pulsátil.
Apresentação da
insulina exógena
As
preparações de insulina injetáveis são divididas em quatro grupo, sendo elas de
ação rápida, curta, intermediária e longa. As insulinas de ação curta e de ação
rápida, como a insulina regular, são disponibilizadas em soluções
transparentes, de pH neutro, podendo conter quantidades de zinco que visam
aumentar o prazo de validade e melhorar a estabilidade do produto. A insulina
NPH, também chamada de isófana, é de ação intermediária, sendo apresentada de
forma combinada com a protamina (proteína isolada do esperma da truta
arco-íris) em uma suspenção de zinco. Essa combinação permite o prolongamento
do tempo necessário para a absorção da insulina e também confere certa turbidez.
As insulinas de ação longa são transparentes e solúveis, sendo representadas
pela glargina e pela detemir.
Mecanismos
de ação
Depois que a insulina entra na corrente
sanguínea, ela é difundida para os tecidos e se liga a receptores de membrana
especializados, presentes nos tecidos insulino-dependentes, principalmente o
fígado, o tecido adiposo e os músculos. Os receptores de insulina são altamente
específicos, sendo o receptor integral composto por dois heterodímeros ligados
de forma covalente, contendo uma subunidade alfa (α) totalmente extracelular e
uma subunidade β, que contém uma tirosinocinase, em cada heterodímero.
Quando uma molécula de insulina se liga às subunidades α, o receptor é ativado, mudando sua conformação, o que provoca uma aproximação das alças catalíticas das subunidades β opostas. Tal processo desencadeia a fosforilação dos resíduos de tirosina nas subunidades β e a consequente atividade proteica da tirosina cinase. Essa cinase fosforila diversas proteínas, sendo as primeiras, as de atracagem, os substratos do receptor de insulina (IRS). As moléculas de IRS ligam-se a outras cinases (como a fosfatidilinusitol-3-cinase) e as ativam, o que resulta em mais fosforilações. As IRS também podem se ligar a proteínas adaptadoras, como a de ligação do receptor de fatores de crescimento 2. A rede de fosforilações que ocorre na célula atua como segundo mensageiro da insulina, desencadeando diversos efeitos, sendo um deles, o deslocamento de transportadores de glicose, como o GLUT 4, para a membrana celular.
Por
meio desses processos, a insulina promove a síntese e o armazenamento de
glicogênio, triglicerídeos e aminoácidos no fígado, músculos e tecido adiposo,
os quais constituem os principais tecidos-alvos da insulina. Sendo assim, a
insulina é extremamente importante para o crescimento celular e para o bom
desempenho das funções metabólicas de amplos tecidos.
Farmacocinética e
Farmacodinâmica
A
insulina circulante exógena, a qual é semelhante a insulina regular exógena,
tem meia-vida 3 a 5 min. As insulinas de
efeito intermediário, como a NPH possuem meia-vida de cerca de 12 h e as de
efeito longo, como a glargina, possuem meia-vida média de 24h.
Existe
várias associações de insulinas humanas pré-misturadas disponíveis a
utilização, como 70% insulina NPH mais 30% de insulina regular ou 50% de cada
uma. O uso de tais associações visa reduzir o número de injeções diárias e
propiciar um efeito mais semelhante ao da insulina endógena no organismo.
Porém, essas associações dificultam o processo de ajustar as doses individuais
do regime de insulina.
Os
rins e o fígado representam os principais órgãos responsáveis pelo metabolismo
e pela excreção da insulina, sendo, geralmente, o fígado responsável pela
depuração de 60% da insulina circulante, visto que é o sítio terminal da veia
porta. Já os rins, removem cerca de 35 a 40% do hormônio endógeno do sangue.
Contudo,
em pacientes com Diabetes Mellitus tratados com insulina por meio de injeções
subcutâneas, a relação é invertida e os rins ficam responsáveis pela depuração
de até 60% do hormônio exógeno.
Indicações
O
diabetes mellitus tipo 1 caracteriza-se por uma destruição seletiva das células
β do pâncreas e consequente deficiência grave ou total da produção de insulina.
Nos pacientes com esse tipo de diabetes, o uso de insulina exógena é necessário
para a manutenção da vida.
O
diabetes mellitus tipo 2 é caracterizado por uma resistência dos tecidos à ação
da insulina, podendo ocorrer uma relativa deficiência na secreção do hormônio.
O uso da insulina por esses pacientes não é essencial à sobrevivência, porém
30% ou mais dos indivíduos se beneficiam da insulinoterapia para o controle da
glicemia.
O padrão de tratamento com a utilização da
insulina envolve duas injeções diárias. Porém, em alguns casos, é necessário um
tratamento intensivo, no qual é necessária a monitorização frequente da
glicemia e a utilização de três ou mais injeções diárias. O tratamento
intensivo facilita alcançar o nível glicêmico médio recomendado pela ADA
(American Diabetes Association) de 154 mg/dL ou menos (HbA1C ≤ 7%), visto que a
glicemia média normal é de 115 mg/dL ou menos [HbA1C < 5,7%]. A insulina
farmacológica pode ser administrada através de injeção subcutânea ou por meio
de uma bomba de insulina que difunde de forma contínua o hormônio sob a pele.
A
utilização do tratamento intensivo tem mostrado significativa diminuição nas
complicações microvasculares do diabetes, comparado aos indivíduos que recebem
tratamento-padrão, a exemplo das retinopatias, nefropatias e neuropatias.
Contraindicações
Pacientes
que apresentam: diabetes crônica, complicações microvasculares elevadas, idade
avançada e inconsciência hipoglicêmica; estes pacientes não possuem
recomendação para o tratamento intensivo. Vale ressaltar que o tratamento
intensivo não diminui de forma significativa as complicações macrovasculares do
diabetes.
Efeitos adversos
- Hipoglicemia: consiste na complicação mais comum
da insulinoterapia. Geralmente é decorrente de um consumo inadequado de
carboidratos, de esforço físico exacerbado ou de uma dose extremamente elevada
de insulina. Os sinais e sintomas são representados por taquicardia, sudorese,
tremor, fome e náuseas, o que pode evoluir para convulsões e coma. Por isso, é
essencial que o paciente tratado com insulina, realize o consumo de pequenas
quantidades de carboidrato entre os intervalos das doses do fármaco.
- Cetoacidose diabética: é causada por reposição
insuficiente ou inadequada de insulina em pacientes com diabetes tipo 1,
principalmente, tendo como sinais e sintomas náuseas, vômitos, dor abdominal
respiração profunda e lenta. É importante salientar que a cetoacidose diabética
é uma emergência medica potencialmente fatal.
- Alergia e resistência da insulina: são raras em pacientes que fazem uso
da insulinoterapia.
- Lipodistrofia nos locais de injeção:
atrofia do tecido adiposo subcutâneo
no local de injeção, podendo ser prevenido ao variar os locais de injeção e
corrigido por lipoaspiração.
- Risco aumentado de câncer: relatado um aumento do risco de câncer em pacientes com resistência à insulina, pré-diabetes e diabetes tipo 2, associado à resistência a insulina e à hiperinsulinemia.
Autores, revisores e orientadores
Autoras: Victória Layssa
Carvalho Gondim; Francisca
Isabelly Maia Chaves
Revisor: Ulysses Fontenele
Alexandrino
Orientador: Geison
Vasconcelos Lira
Liga: Núcleo de
Desenvolvimento Médico de Sobral – NUDEMES – @nudemesufc
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