Clínica Médica

Resumo: lúpus eritematoso sistêmico | Ligas

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Definição e Epidemiologia do lúpus eritrematoso sistêmico

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma colagenose, grupo de doenças que tem como base o comprometimento do tecido conjuntivo. Nesse contexto, o LES caracteriza-se por um padrão inflamatório crônico, multissistêmico e marcado pela produção de autoanticorpos os quais levam ao dano tecidual.

O quadro clínico do paciente com LES é marcado por exacerbações e remissões. Nesse seguimento, não apresenta sintomas patognomônico, embora alguns pacientes manifestem um padrão clínico nos primeiros cinco anos de vida, além de maior frequência de acometimento no sistema osteoarticular e cutâneo.

O LES é considerado o protótipo das doenças mediadas por imunocomplexos, no entanto, não se sabe precisamente o mecanismo responsável pela produção das imunoglobulinas específicas do LES.  Sendo assim, tal doença parece envolver fatores genéticos, alteração da atividade do sistema imune e fatores ambientais como exposição solar, algumas drogas e infecções para conformação do quadro clínico. 

O LES afeta todas as raças e gêneros, tendo maior predominância sobre a população feminina, jovem e em período fértil. Tal premissa pode ser entendida pela atuação do estrogénio na fisiopatologia da doença.

A doença manifesta-se em qualquer idade, porém apresenta maior frequência no período dos 15 aos 45 anos. Somado a isso, costuma ser menos comum nos extremos de faixa etária, além de não ser predominante no sexo feminino neste recorte etário.

A prevalência da doença no que diz respeito à etnia é mais evidenciada na população negra equiparando as demais. Além disso, a gravidade da doença parece ser maior na população hispânica quando comparada a brancos, mas são poucas as evidências. Somado a isso, pesquisas recentes mostram a contribuição do fator socioeconômico no que diz respeito à gravidade e prevalência da doença. 

Fisiopatologia do LES

O LES é uma doença multifatorial, com o seu ponto principal um desequilíbrio do sistema imunológico, causada principalmente por uma inter-relação de fatores. Entre eles genéticos, hormonais e ambientais. Embora exista tal influencia, o ponto principal é a produção anormal de autoanticorpos pelas células B. Alguns anticorpos são bem específicos pra LES, como anti-DNA, o anti-smith e o anti-P.

Em relação aos fatores genéticos, no LES, os indivíduos possuem uma deficiência dos componentes da cascata de complemento (C1q, C2 e C4), e tem-se que o C1q é o fator mais associado mesmo que a alteração genética este seja menos frequente.

Outro fator muito associado é a questão hormonal, onde o estrogênio é responsável pela diminuição da apoptose do linfócito B e pela sua atividade. Consequentemente, sem a morte de linfócitos B, eles passam a produzir continuamente os auto anticorpos. Isso comprova o o risco aumentado para as mulheres que fazem o uso de anticoncepcionais orais combinados e suplementação de TSH.

Além disso os fatores ambientais que estão ligados a essa patologia são relacionados a exposição solar, pela apoptose dos queratinócitos causador de uma resposta macrofitica gerando um processo inflamatório, aumentando a liberação de interleucinas e fator de necrose tumoral, favorecendo assim a produção de anticorpos por linfócitos B autorreativos.

Outro fator ambiental seria voltado para medicamentos que podem gerar um Lupus Farmacoinduzido, entre eles Hidralazina, Isoniazida, Procainamida entre outros.

Desta forma, essa relação de fatores vão ocasionar a perda da auto tolerância, ou seja, o não reconhecimento dos próprios anticorpos. Assim, com a não apoptose dos linfócitos B e a continua produção de auto anticorpos, vai ocorrer um aumento de BAFF/Blys, relacionados a sobrevida dos Linfócitos B, e a diminuição dos linfócitos T reguladores que são responsáveis pela apoptose do linfócito B.

Esses auto anticorpos produzidos em excesso, ativam o imuno complexo, que por sua vez estimula a resposta imune inata, pelas IL1 /TNF gerando um processo inflamatório.

O imuno complexo ativa o sistema complemento, levando o maior consumo dos complementos, dando inicio a um processo de quimiotaxia e inflamação tecidual, causando uma diminuição no Clarence do imuno complexo e dos restos apoptóticos

Quadro clínico do LES

O Lúpus Eritematoso sistêmico caracteriza-se por um padrão pleomórfico e tal quadro clínico é a base para o diagnóstico. Nesse seguimento, a doença pode apresentar sintomas constitucionais como cefaleia, mal-estar, artralgia generalizada, febre, mialgia, linfadenopatia e perda ponderal. No entanto, tais achados são inespecíficos quando analisados isoladamente.

Equiparado a outras doenças autoimunes o LES pode apresentar-se de forma isolada, o que dificulta o diagnóstico, bem como pode iniciar comprometendo diversos órgãos. Logo, cabe destacar que o LES é uma alteração crônica, remitente e recidivante e, portanto, é comum observar episódios de intensificação intercalados por melhora.

Como já abordado o sistema osteoarticular e cutâneo são os sítios acometidos com maior frequência. Somado a isso, sabe-se que o aparelho renal e nervoso tem alterações mais graves e sabendo que o Lúpus tem caráter pleomórfico visualiza-se a necessidade em conhecer as possíveis alterações decorrentes dessa doença.

Referente ao comprometimento cutâneo é importante saber que essas são extremamente frequentes e podemos classifica-lo em específico e não específico, distinguindo-as pela presença ou ausência de dermatite de interface na junção epiderme-derme. Seguindo o raciocínio, ainda é possível subdividir as específicas em agudas, subagudas e crônicas.

No que tange as alterações agudas a mais comum é o rash malar ou erupção malar que se caracteriza por ser simétrica e fotossensível, vale destacar que o comprometimento preserva os sulcos nasolabiais o que auxilia no diagnóstico. Por outro lado, as manifestações crônicas têm no lúpus discoide sua principal alteração, sendo manifestado inicialmente por placas eritematosas, hiperpigmentadas que se tornam despigmentadas e atróficas. Por fim, o lúpus subagudo que está aparte do LES e é evidenciado, principalmente, por lesões eritematosas papuloescamosas ou anulares localizadas em regiões de exposição solar.

Acerca das lesões não específicas vale destacar a vasculite cutânea, a alopecia não discoide e o livedo reticular. A vasculite cutânea varia de lesões urticariformes até úlceras necróticas e depende da intensidade do dano inflamatório; já a alopecia não discoide é uma lesão que costuma surgir no início do quadro clínico, sendo comum, além de ser reversível após a remissão do surto inflamatório, e o livedo reticular é determinado por vasoespasmos em arteríolas da derme o que dá característica de mármore para lesão.

Dentre as manifestações musculoesqueléticas a artralgia e a artrite são as queixas mais comuns. Dentre os sítios que são mais acometidos pela artrite temos as articulações de punhos, joelhos e mãos, ainda podendo ser manifestado em outras regiões. Distinguindo da artrite reumatoide o LES não costuma caracterizar por erosões articulares, mas ocorrem deformações que é conhecido como artropatia de Jaccoud. Outro quadro articular importante é a necrose avascular que costuma acometer principalmente a cabeça do fêmur.

As alterações neurológicas costumam surgir quando um quadro sistêmico já se instalou e são identificados entre 25 a 75% dos pacientes. As manifestações neurológicas foram agrupadas em 19 síndromes que foram então divididas entre aquelas que afetam o sistema nervoso central e o periférico, sendo este segundo menos comum. O sintoma mais frequente neurológico é a cefaleia, podendo ainda se observar acidente vascular encefálico (AVE) e a meningite asséptica.  

A respeito do comprometimento cardiovascular sabe-se que a pericardite é a complicação mais comum, no entanto, outras alterações podem ser vistas como a miocardite, a endocardite de Libman-Sacks e a coronariopatia. Nesse quadro, a pericardite, normalmente, se manifesta com dor torácica subesternal que apresenta melhora com a inclinação do paciente para frente e piorar com inspiração ou tosse. Já a miocardite caracteriza-se pela apresentação de taquicardia sinusal ou taquipneia aos esforços e sinais clínicos de insuficiência cardíaca de apresentação aguda. Por último, a endocardite de Libman-Sacks é uma forma de anormalidade estrutural das valvas cardíacas pela presença de nódulos que se localizam próximo às bordas valvares, principalmente a mitral, e que pode levar a insuficiência valvar o que pode levar ao aparecimento de sopros.

O envolvimento do aparelho renal é frequente em pacientes com LES, sendo caracterizado por lesões vasculares além de acometimento túbulo-intersticial. Nesse seguimento, o portador de LES pode termina desenvolvendo alguma nefropatia, sendo esse um indicador de mau prognóstico e tal alteração costuma ser a responsável pela maior parte de óbitos associadas ao LES. Seguindo esse raciocínio, entende-se o porquê na importância no acompanhamento desses indivíduos.

O quadro complexo de nefrite lúpica reflete a região de depósito de imunoglobulinas e imunocomplexos, sendo os glomérulos os principais alvos. Clinicamente, é possível o estabelecimento de qualquer uma das síndromes glomerulares e como as manifestações renais são critérios diagnósticos do LES é importante à atenção para análise de proteinúria (> 500mg/24 h ou ≥ 3+ no EAS (50%)), presença de cilindros celulares, hematúria e aumento de creatinina no exame de urina. Vale ressaltar o quadro clínico da nefrite lúpica só ocorrem em avançado grau de comprometimento renal

Acerca do comprometimento pulmonar a manifestação mais comum é a pleurite, derrame de pequeno a moderado volume, geralmente bilateral, derrame pleural e pneumonite. A pleurite acomete cerca de 30% dos pacientes com LES, sendo caracterizada por derrames exsudativos e dor à respiração. Já o derrame pleural lúpico, assim com a pleurite costuma ter comprometimento bilateral apresentando níveis de glicose normais e níveis de FAN que normalmente não são solicitados para diagnóstico. Concluindo, a pneumonite lúpica apresenta falta de ar, hemoptise, tosse e infiltrado alveolar.

Referente ao trato gastrointestinal nos pacientes com LES os sinais mais frequentes são a dor abdominal difusa, com ou sem compressão dolorosa e nesses casos pode-se suspeitar de peritonite, vasculite mesentérica e pancreatite. Nesse contexto, a peritonite pode manifestar-se com derrame peritoneal e dores abdominais, assim como a vasculite mesentérica que pode vim somado de necrose intestinal. Para além disso, é comum a hepatomegalia o que pode levar a alteração das enzimas hepáticas, principalmente as aminotransferases.

Em quadros ativos de LES são frequentes às alterações hematológicas e delas a mais comum é a anemia, seguido da leucopenia elinfopenia, e menos comumente, a trombocitopenia e esplenomegalia. Tais modificações ocorrem em cerca de 70% dos casos e podem anteceder as manifestações clínicas, por esse motivo podem ser utilizadas para o diagnóstico. Neste cenário, é possível entender tais variações, pois, além dos autoanticorpos específicos de LES existem outros que se ligam, especificamente, com os elementos do sangue.

Os quadros de anemia costumam ser multifatoriais e se estendem desde teste Coombs direto positivo, eritropoese deficitária ou hemólise. A queda do hematócrito pode ser comum desde as anemias carenciais, anemia autoimune ou anemia de doença crônica. Seguindo esse raciocínio, a leucopenia também costuma ser vista em pacientes com LES e é determinada numa contagem inferior a 4000/mm3, sendo que tal redução pode estar relacionada a apoptose espontânea dos linfócitos.  Seguindo esse raciocínio, a linfopenia autoimune é também um achado frequente e esta atrelada a imunodepressão da doença.

Diagnóstico do lúpus eritrematoso sistêmico

Para diagnosticar o Lúpus Eritematoso Sistêmico faz-se uso da classificação criada pela American Rheumatism Association (ACR) ou de uma mais recente, a Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC). A classificação da ACR para o LES e determina que um paciente com 4 ou mais dos seus 11 critérios, deve ser diagnosticado com a doença. Porém, nem todos os pacientes com esses critérios tinham lúpus e alguns indivíduos eram diagnosticados apenas por conta da presença de autoanticorpos e de distúrbios hematológicos. Assim, surge o SLICC, a qual alega que para diagnosticar um paciente com LES é necessário que ele tenha pelo menos 4 dos 17 critérios, sendo um deles imunológico, um clínico e dois outros dos demais. Também, essa nova classificação estabeleceu que na presença de autoanticorpos ANA ou anti-dsDNA, o paciente imediatamente recebe o diagnóstico de LES, sem precisar de outro critério. A SLICC incluiu a hipocomplementenemia (baixo C4, C3 e CH50) como critério, o que não havia na classificação da ACR.

Abaixo seguem as duas classificações mencionadas anteriormente.

Classificação da ACR

  • Erupção malar
  • Erupção discoide
  • Fotossensibilidade
  • Úlceras orais
  • Artrite
  • Serosite (pleurite ou pericardite)
  • Distúrbio renal (proteinúria, presença de células ou seus componentes na urina)
  • Distúrbio neurológico (psicose, convulsões)
  • Distúrbio hematológico (anemia hemolítica com reticulose, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia)
  • Distúrbio imunológico (anti-DNA, anti-Sm)
  • Presença anticorpo antinuclear (ANA)

Classificação SLICC

  • Critérios Clínicos: lúpus cutâneo agudo ou crônico, úlceras orais, alopecia, sinovite, distúrbio renal (proteinúria), neurológico (convulsões, psicoses, mielite, neuropatia central ou periférica, estado de confusão aguda), anemia hemolítica, leucopenia ou linfopenia somada á trombocitopenia.
  • Critérios Imunológicos: presença de ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, anticorpo antifosfolipidico, hipocomplementenemia, Coombs Direto positivo.

O SLICC tem sido mais aceito por ser mais sensível e intuitivo do que a classificação da ACR.

Tratamento do LES

A principal intervenção terapêutica feita nos pacientes com LES tem sido a administração de AINE’s, corticoisteroides, antimaláricos e imunossupressores. Contudo, como a doença é multissistêmica, o tratamento deve ser orientado para os comprometimentos mais graves, por isso variando para cada paciente. No entanto, há as chamadas drogas modificadoras do curso da doença que estão incluídas no tratamento: antimaláricos (sulfato de hidroxicloroquinona) e glicocorticoides (prednisolona), sendo que esses últimos devem ser administrados na sua menor dose e ao decorrer do tratamento, devem tê-la reduzida aos poucos. Nos pacientes que a dose não puder menor que 7,5 mg/dia, indica-se a associação de outra droga, que não um antimalárico, como a azatioprina (AZA)e metotrexoato (MTX).

Para o LES agudo, os glicocorticoides devem ser inicialmente para as manifestações cutâneas e osteoarticulares. São indicadas doses orais de prednisolona (20mg/dia) por períodos curtos (14 dias) para a indução da remissão do lúpus, uma vez que esse medicamento aumenta o risco do desenvolvimento da doença em sua forma crônica e em de comorbidades, como diabetes, aterosclerose, catarata, infecção e fraturas ósseas. Quanto aos antimaláricos, pacientes sem comprometimento renal e hepático, gestantes e lactentes podem usar sulfato de hidroxicloroquinona (6,5 mg/kg/dia). Também, a mepacrina (quinacrina) é predominantemente usada para lúpus cutâneo e tem menor risco de toxicidade ocular. E apesar de não ter licença para o tratamento do lúpus, pequenas doses de metotrexoato (menos de 25mg/semana) têm sido administradas em pacientes com lúpus agudo ou moderado para o controle de artrite e alterações cutâneas. O interessante do metotrexoato é que ele pode ser usado com hidroxicloroquinona (HCQ) com a função de reduzir ou retirar o glicocorticoide, porém deve ser administrado com cuidado em pacientes com comprometimento renal e não pode ser utilizado por gestantes por ser teratogênico. Por fim, há os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s), os quais são usados por curtos períodos para controle sintomático da febre, artralgia, mialgia e dor torácica, bem como devem ser evitados em pacientes renais.

Em indivíduos com LES moderado, as doses de glicocorticoides são mais altas e são incluídas como drogas de escolha a azatioprina (1-2,5 mg/kg/dia), micofenolato de mofetila (2-3g/dia), inibidores de calcineurina (ciclosporina e tacrolimus), e para casos refratários, ou seja, que não respondem aos demais medicamentos, os imunossupressores, belimumabe e rituximabe.

Já no lúpus crônico, o tratamento depende da etiologia e incluem imunossupressores, anticoagulantes, prednisolona, micofenolato de mofetila (MMF), ciclobenzapina, além de plasmafarese e imunoglobulina intravenosa (IVIG). Esses dois últimos são indicados em pacientes com citopenias refratárias, púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), estado confusional que se deteriora rapidamente.

Além disso, em todos os pacientes recomenda-se o repouso, uso de protetor solar de alto fator, controle da pressão arterial, da glicemia e dos lipídios, reposição de cálcio e vitamina D (para pacientes que usem glicocorticoides), bem como que evitem o uso de sulfonamidas, uma vez que propiciam erupções cutâneas.

Confira o vídeo:

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