Entenda o que são antifúngicos, seu mecanismo de ação e como escolher o melhor antifúngico para o seu paciente. Bons estudos!
Os antifúngicos são os fármacos de escolha no combate de diversas patogenias. Para a prática médica, compreender a ação e saber escolher esses medicamentos é fundamenta.
O que são os antifúngicos?
Os antifúngicos são medicamentos que atuam nas infecções fúngicas. Pensando nisso, eles incluem agentes tópicos e sistêmicos que podem ser usados de forma profilática, principalmente em pacientes imunossuprimidos, além da forma terapêutica.
Alguns exemplos de doenças fúngicas comuns na rotina de atendimento ambulatorial são:
- Candidíase;
- Onicomicose – infecção fúngica nas unhas;
- Miningite fúngica.
Anfotericina B: entenda esse grupo de antifúngicos
A Anforicina B é indicado no tratamento de pacientes com infecções fúngicas progressivas potencialmente graves.
Pensando nisso, embora seja um antifúngico considerado potente e importante para doenças fúngicas graves, outros antifúngicos tem ganhado espaço para o tratamento das mesmas infecções.
Algumas delas sendo:
- Aspergilose;
- Blastomicose;
- Candidíase disseminada;
- Coccidiodomicose;
- Criptococose;
- Endocardite fúngica;
- Endoftalmite candidiásica;
- Infecções intra-abdominais, como peritonite relacionada à diálise.
Este fármaco não deve ser usado no tratamento de infecções fúngicas não invasivas, sendo de uso por via intravenosa.
Apresentações do antifúngico Anfotericina B
A Anfotericina B possui duas apresentações:
- Desoxicolato (padrão);
- À base de lipídios.
Com relação ao Desoxicolato de Anfotericina B, deve ser administrado sempre em soro glicosado a 5%, a fim de impedir que os sais precipitem. De maneira geral, sua administração é durante 2 a 3 horas.
Já os à Base de Lipídios, podem ser preparados por Complexo lipídico de anfotericina B e por anfotericina B lipossomal. Elas podem ser preferidas, uma vez que causam poucos sintomas quando comparadas ao Desoxicolato.
Mecanismo de ação desse grupo de antifúngicos: Anfotericina B
A anfotericina B é fungistática ou fungicida, a depender da concentração obtida nos fluidos corporais e da sensibilidade dos fungos.
A droga age ligando-se aos esterois da membrana celular do fungo sensível, alterando a permeabilidade da membrana e provocando extravasamento dos componentes intracelulares.
As membranas dos animais superiores também contêm esterois e isto sugere que o dano às células humanas e às de fungos podem ter mecanismos comuns.
Especificações do uso da Anfotericina B
Antes de que essa droga seja prescrita, é fundamental ter conhecimento quanto às suas contraindicações e efeitos adversos.
Esse antifúngico é contraindicado na insuficiência renal e em pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade à anfotericina B ou a algum outro componente da formulação.
Quanto aos seus efeitos adversos, as reações mais comuns são:
- Hipotensão;
- Tromboflebite;
- Dor no local da aplicação;
- Artralgia e mialgia;
- Diarreia;
- Alterações intestinais, como
- Indigestão e dispepsia;
- Anorexia;
- Náuseas vômitos;
- Anemia normocrômica e normocítica.
Flucitosina: entenda esse grupo de antifúngicos
A Flucitosina foi descoberta em 1957, durante uma pesquisa de novos fármacos antineoplásicos, tendo demonstrado potentes propriedades antifúngicas, porém sem ser antineoplásica. Ele é um análogo hidrossolúvel da pirimidina, sendo solúvel em água e bem absorvido após administração oral.
O espectro antifúngico da flucitosina é muito mais estreito do que o da Anfotericina B, mas ele é usado comumente em associação com outros fármacos. Isso é justificado pelos pacientes em monoterapia com flucitosina cursarem com resistência muito rapidamente. Algumas condições que recomendam o uso da flucitosina são:
- Criptococose;
- Candidíase;
- Aspergilose;
- Meningite critocócica.
É disponível em uma forma farmacêutica de uso oral. Quanto à posologia é de 100-150 mg/kg/dia em pacientes com função renal normal. É bem absorvida em mais de 90%, alcançando níveis plasmáticos máximos 1-2 horas após a dose.
Liga-se fracamente às proteínas plasmáticas e distribui-se bem em todos os fluidos corpóreos, inclusive o líquor. Ainda, a flucitosina é eliminada por filtração glomerular e tem a meia-vida de 3 a 4 horas.
A toxicidade ocorre mais facilmente em pacientes com AIDS/SIDA e na presença de insuficiência renal, já que nesses casos as concentrações plasmáticas do fármaco se elevam rapidamente.
Mecanismo de ação desse grupo de antifúngicos: Flucitosina
A flucitosina é um fungicida diferente dos outros e tem como alvo o DNA dos fungos.
Ela é captada pelas células fúngicas através da enzima citosina permease. No meio intracelular, o fármaco é então transformado em fluorouracil e depois em monofosfato de 5-fluoruridina, que, respectivamente, inibem a síntese do DNA e do RNA dos fungos.
A sinergia entre a flucitosina e a anfotericina foi demonstrada in vitro e in vivo, visto que como a anfotericina B lesa a membrana fúngica tem-se facilitada a entrada da flucitosina.
Especificações do uso da Flucitosina
Os efeitos adversos da flucitosina são provocados pelo seu metabolismo no composto antineoplásico fluorouracil.
Os mais comuns são toxicidade da medula óssea com anemia, leucopenia e trombocitopenia. Observam-se, menos frequentemente, anormalidades das enzimas hepáticas.
Além disso, parece existir uma janela terapêutica estreita, com risco acentuado de toxicidade nas altas concentrações da droga. Por isso, tem-se um rápido aparecimento de resistência em concentrações subterapêuticas.
O espectro antifúngico da flucitosina se restringe ao Cryptococcus neoformans, algumas espécies de Candida e aos mofos dermáticos que provocam cromoblastomicose. Atualmente, seu uso se limita à terapia de associação, seja com a anfotericina B no tratamento da meningite criptocócica.
Derivados Azólicos: entenda esse grupo de antifúngicos
Os derivados azólicos são compostos sintéticos que podem ser classificados em imidazóis ou triazóis, de acordo com o número de átomos de nitrogênio no anel azólico.
- Os imidazóis são representados pelo cetoconazol, miconazol e clotrimazol. O miconazol e o clotrimazol só são usados como terapia tópica.
- Os derivados triazólicos são representados pelo itraconazol, fluconazol e voriconazol.
Derivados Azólicos e o mecanismo de ação desses antifúngicos
A atividade antifúngica das drogas azólicas se deve à redução da síntese do ergosterol, através da inibição das enzimas fúngicas do citocromo P450.
Pensando nisso, sua especificidade resulta de sua maior afinidade pelas enzimas fúngicas do citocromo P450 do que pelas enzimas humanas do citocromo P450.
Dentre eles, os imidazóis apresentam menor grau de especificidade do que os triazólicos, o que explica sua maior incidência de interação de drogas e de efeitos adversos.
Uso clínico dos Derivados Azólicos (DA): entenda melhor esse grupo de antifúngicos
O espectro antifúngico dos azóis é muito amplo.
Considerando isso, atingem muitas espécies de Candida, Cryptococcus neoformans, micoses endêmicas, dennatófitos e, no caso de itraconazol e voriconazol, até as infecções por Aspergillus. São também úteis no tratamento de organismos intrinsecamente resistentes à anfotericina, como Pseudallescheria boydii, por exemplo.
Quanto aos efeitos adversos, os derivados azólicos são fármacos relativamente atóxicos. A reação adversa mais comum é um pequeno distúrbio gastrointestinal. Além disso, todos os azóis podem provocar anormalidades nas enzimas hepáticas e, muito raramente, hepatite.
A resistência aos azóis surge através de vários mecanismos, sendo que está aumentando devido ao uso crescente desses fármacos na profilaxia e tratamento.
Cetoconazol: entenda esse grupo de antifúngicos Derivados Azólicos
O cetoconazol foi o primeiro derivado azólico oral usado em clínica.
Ele se distingue dos triazóis por sua maior influência em inibir as enzimas do citocromo P450 dos mamíferos, isto é, ele é menos seletivo para o P450 fúngico do que os mais novos derivados azólicos. Por tal motivo, a administração sistêmica do cetoconazol não é usada, tendo agora indicação dermatológica.
Itraconazol: entenda esse grupo de antifúngicos Derivados Azólicos
O itraconazol pode ser administrado por vias oral e intravenosa. Sua posologia varia de 100 a 400 mg/dia. A absorção gastrointestinal é aumentada pelos alimentos e pelo baixo pH gástrico.
Como outros azóis lipossolúveis, o itraconazol interage com as enzimas microssômicas, em menor grau do que o cetoconazol.
O itraconazol não afeta a síntese dos esteroides nos mamíferos, e sua ação sobre o metabolismo de outras medicações no fígado é muito menor do que a do cetoconazol.
Apesar de o itraconazol demonstrar potente atividade antifúngica, sua eficácia pode ser diminuída pela biodisponibilidade reduzida. Por esse motivo, novas formas farmacêuticas foram desenvolvidas, como, por exemplo, uma forma líquida oral e uma intravenosa, utilizando a ciclodextrana como uma molécula transportadora, a fim de aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade.
Como o cetoconazol, o itraconazol alcança o líquor com dificuldade.
Ainda, o itraconazol é o derivado azólico de escolha para o tratamento de micoses produzidas pelos fungos dimórficos Histoplasma, Blastomyces e Sporothrix. Ele é extensamente utilizado no tratamento de dermatofitoses e onicomicoses.
Fluconazol: : entenda esse grupo de antifúngicos Derivados Azólicos
O Fluconazol é muito hidrossolúvel e penetra no líquor facilmente e diferentemente do cetoconazol e do itraconazol, sua biodisponibilidade oral é elevada.
As interações medicamentosas são mais raras porque o fluconazol é, de todos os derivados azólicos, o que menos age sobre as enzimas microssômicas hepáticas. Por conta desse efeito e da melhor tolerância gastrointestinal, o fluconazol apresenta o maior índice terapêutico entre os derivados azólicos, permitindo posologia mais agressiva em diversas infecções fúngicas.
A droga é disponível em formulações oral e intravenosa, e a posologia diária varia de 100 a 800 mg. É ainda a droga de escolha no tratamento de candidíase vaginal e no tratamento e na profilaxia secundária da meningite criptocóccica, na qual doses elevadas de fluconazol podem evitar a necessidade de anfotericina B por via intratecal (via subaracnoidea).
O uso profilático do fluconazol foi demonstrado na redução de micoses em receptores de transplantes de medula óssea e em aidéticos, mas o aparecimento de fungos resistentes ao fluconazol criou preocupação sobre essa indicação.
Voriconazol: entenda esse grupo de antifúngicos Derivados Azólicos
O voriconazol é o mais recente derivado triazólico criado nos Estados Unidos. É disponível nas formas farmacêuticas oral e intravenosa. A posologia diária é de 400 mg.
A droga é bem absorvida por via oral, com biodisponibilidade que excede 90%, e apresenta menor ligação às proteínas plasmáticas do que o itraconazol. Seu metabolismo é predominantemente hepático, mas a propensão à inibição do P450 dos mamíferos é baixa.
Os efeitos adversos incluem exantema, enzimas hepáticas elevadas e distúrbios visuais passageiros, que incluem visão embaçada e alterações na visão das cores e da claridade. Esses distúrbios visuais usualmente ocorrem imediatamente após uma dose de voriconazol e desaparecem dentro de 30 minutos.
O voriconazol é semelhante ao itraconazol no seu espectro antifúngico, exercendo excelente atividade contra espécies de Clamidia, inclusive contra as espécies resistentes ao fluconazol como a C. krusei e os fungos dimórficos. É, ainda, considerado menos tóxico do que a anfotericina B.
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Perguntas frequentes
- O que são os antifúngicos?
Os antifúngicos são uma classe de fármacos que atuam espeficificamente sobre infecções fúngicas, sendo fungicidas ou fungiestáticos. - Qual é a principal via de ação da Anfotericina B?
A Anfotericina B é administrada por via endovenosa. - O uso profilático do fluconazol demonstrou quais benefícios?
Especialmente em micoses em receptores de transplantes de medula óssea e em aidéticos.
Referências
- Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
- Penildon Silva. Farmacologia. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
- Figura 1.
