A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória autoimune sistêmica crônica cujo principal alvo é a sinóvia (ou membrana sinovial), com consequente inflamação e proliferação desta, além de erosão óssea justa-articular e destruição da cartilagem.

Essas alterações são responsáveis pelas deformidades articulares IRREVERSÍVEIS encontradas na doença de longo prazo e, pela sua característica sistêmica, pode afetar outros órgãos.

O marco clínico da doença é a poliartrite EROSIVA SIMÉTRICA de mãos e punhos.

Epidemiologia e Etiopatogênese

A AR acomete cerca de 1% da população adulta mundial, sendo uma das doenças reumáticas mais comuns. Tem predileção por mulheres numa proporção de 3:1 homem, com pico de incidência dos 50 aos 75 anos, mas pode ocorrer em qualquer idade.

O fator de risco modificável mais bem estabelecido é o TABAGISMO. Isso ocorre em virtude da inflamação e formação de proteínas citrulinadas nos pulmões. Outros fatores de risco importantes são a periodontite e o microbioma, que estão frequentemente associados a gatilhos de reativação da doença.

Fisiopatologia da artrite reumatoide

Quando ocorre uma citrulinização há uma conversão da arginina em citrulina (proteína citrulinada), processo que ocorre na inflamação.

Porém, se a citrulinização ocorre em todo processo inflamatório por que o anti-CCP é tão específico da AR? Porque a apresentação dos peptídeos citrulinados é feita através dos alelos do HLADRB1 e “epítopo compartilhado”.

O HLA DR é um receptor da família de moléculas de MHC de classe II, presente nas células apresentadoras de antígeno e responsável por apresentar epítopos antigênicos às células T (via receptor TCR).

A AR é reconhecida como uma doença autoimune e sua manifestação é decorrente da perda da autotolerância imunológica relacionada a fatores ambientais, tabagismo e microbioma, em indivíduos predispostos (com fatores genéticos).

Imunologia na artrite reumatoide

A célula apresentadora de antígeno (APC) apresenta o peptídeo citrulinado através do MHC classe II/epítopo compartilhado que é reconhecido pelo receptor do linfócito T CD4 naive (TCR), porém a sinalização só estará completa após segundo sinal co-estimulatório entre CD80/86 e CD28.

O linfócito T então pode se diferenciar para auxiliar na regulação e controle da resposta imune adaptativa (Treg) ou estimular a produção de IL 17 (TH17) e consequentemente a ativação macrofágica na produção de IL-6, IL-1,TNF ou ainda estimular a diferenciação do linfócito B em plasmócito produtor de Fator Reumatoide. O TNF e IL-1 apresentam papel importante na inibição do linfócito Treg.

Fatores de risco da artrite reumatoide

O antígeno leucocitário humano (HLA) é o fator de risco genético mais importante para AR, responsável por 30% a 50% da suscetibilidade genética global para a AR.

A associação mais forte conhecida é com os alelos do gene HLA DRB1 (ex.: *0404, *0401) que codificam uma sequência de aminoácidos chamada de epítopo compartilhado (EC).

O EC é relacionado a apresentação de peptídeos citrulinados, seleção de linfócitos T autorreativos e consequente exacerbação da resposta imune adaptativa, liberação de citocinas inflamatórias (ex.: TNF, IL-6, IL-1) e ativação de linfócitos B (produção de fator reumatoide).

A membrana sinovial na AR

A inflamação da membrana sinovial (sinovite) é aguda e crônica associada a um processo proliferativo e destrutivo das articulações. O PANNUS é um tecido granulomatoso que ocorre na região de contato entre a membrana sinovial, cartilagem e osso e que possui a capacidade de invadir e destruir tecidos adjacentes.

A existência desse processo inflamatório crônico culmina em erosões ósseas, destruição articular, atrofia muscular, rotura tendínea e consequente subluxação e instabilidade articular.

Quadro clínico da doença

O quadro clínico costuma ser insidioso e progressivo com manifestações articulares e extra-articulares. Pela característica sistêmica da doença também pode haver sintomas constitucionais como:

• Febre
• Astenia
• Perda de peso

Manifestações articulares

A manifestação articular habitualmente é de poliartrite erosiva simétrica de mãos e punhos com rigidez matinal prolongada (>1 hora). Essas manifestações podem acometer outras articulações como:

• Pés
• Cotovelo
• Ombros
• Joelhos
• Tornozelos.

Acometimento nas mãos na artrite reumatoide

Nas mãos geralmente acometem metacarpofalangeanas e interfalangeanas proximais (IFP) e poupam as interfalangeanas distais (IFD). Tal padrão de acometimento é responsável pelos achados típicos da doença avançada ao exame físico que são:

• Atrofia de musculatura interóssea
• Desvio ulnar de metacarpofalangeanas e radial do punho
• Dedo em pescoço de cisne (hiperextensão da IFP e flexão da IFD)
• Dedo em boutonniere ou casa de botão (flexão da IFP e hiperextensão da IFD)
• Polegar em Z
• Dorso de camelo (sinovite de segunda e terceira metacarpofalangeanas associado a alargamento do punho)
• Dedo em martelo (flexão da IFD).

Os achados são típicos, porém não são patognomônicos principalmente se forem REVERSÍVEIS. O principal diagnóstico diferencial é a artropatia de Jaccoud (frouxidão ligamentar) que tem a característica de reversibilidade ao exame físico.

Acometimento de outras articulações

Como o alvo da AR é a sinóvia, pode haver acometimento de qualquer articulação que tenha membrana sinovial incluindo coluna cervical (C1 e C2), temporomandibular, cricoaritenóide, esternoclavicular. O acometimento de coluna lombar, torácica e sacroileite não é esperado.

Quando há um quadro de sinovite crônica na região atlanto-axial (C1 e C2), ocorre uma instabilidade ligamentar e consequentemente os pacientes podem vir a apresentar subluxação atlanto-axial e mielopatia.

O cisto de BAKER (cisto sinovial na fossa poplítea) não é um achado exclusivo da AR. Pode ser encontrado em qualquer paciente que tenha um quadro de sinovite crônica em joelhos com consequente formação do cisto. A rotura do mesmo pode causar uma clínica semelhante à de trombose venosa profunda e é preciso estar atento ao diagnóstico diferencial.

Manifestações extra-articulares

As manifestações extra-articulares estão geralmente associadas a quadros graves e com fator reumatoide positivo. Podem ser manifestações:

• Cutâneas
• Vasculares
• Oculares
• Pulmonares
• Cardíaco

Cutâneo

Os nódulos reumatoides subcutâneos estão presentes em 20 a 40% dos pacientes, são indolores, móveis, encontrados principalmente nas superfícies extensoras de antebraço, cotovelos e dedos das mãos, mas também já foram descritos em vísceras como olhos, pulmões e cordas vocais.

Outro acometimento cutâneo que pode ocorrer é a púrpura palpável (vasculite leucocitoclástica).

Vascular

A vasculite reumatoide, apesar de rara, é uma das complicações mais temidas da doença e não está necessariamente associada a atividade articular. Manifesta-se pelo acometimento de pequenos e médios vasos através de:

• Mononeurite múltipla (vasculite da vasa vasorum)
• Vasculite cutânea (purpura palpável)
• Isquemia digital
• Infartos periungueais
• Úlceras cutâneas
• Pode acometer outros órgãos como coração, pulmões, intestinos, rins, fígado, baço, pâncreas e testículos.

Acometimento ocular na artrite reumatoide

A ceratoconjuntivite sicca é a condição ocular mais comum em pacientes com AR, pois muitas vezes se associa a síndrome de Sjogren.

Outras manifestações:

• Episclerite
• Esclerite
• Escleromalácea.

Pulmonar

As manifestações pulmonares mais comuns são:

• Pneumopatia intersticial
• Derrame pleural (exsudato linfocítico, com baixos níveis de glicose e pH, altos níveis de LDH)
• Bronquiolite obliterante
• Nódulos pulmonares.

A Síndrome de Caplan ocorre em pacientes com AR e pneumoconiose e é caracterizada pela presença de múltiplos nódulos pulmonares.

Cardíaco

Efusão pericárdica pode ocorrer em 50% dos casos, mas geralmente é assintomática.

Hematológico

Achados de doença inflamatória crônica como:

• Anemia
• Hipocrômica e microcítica ou normocrômica e normocítica
• Trombocitose.

A Síndrome de Felty é a associação de AR com esplenomegalia e neutropenia.

Rins

Não possuem acometimento característico próprio na AR e geralmente está associado a amiloidose secundária ou nefrite intersticial (associado a medicamentos).

A glomerulonefrite mesangial pode ser encontrada, mas não costuma ter significado clínico.

Diagnóstico da artrite reumatoide

As alterações laboratoriais na AR carecem de especificidade sendo necessário um conjunto de achados clínico laboratoriais e radiológicos que determinem o diagnóstico.

Por se tratar de uma doença inflamatória crônica, as provas inflamatórias (PCR e VHS) estão habitualmente elevadas e o hemograma pode mostrar anemia de doença crônica e plaquetose. Caso se proceda a artrocentese diagnóstica, o liquido sinovial será inflamatório e com aumento de polimorfonucleares.

O fator reumatoide não é específico de AR e pode ser encontrado em indivíduos sadios ou outras doenças como crioglobulinemia e Sjogren, possui sensibilidade de 65 a 73% e especificidade de 80%. Já o anti CCP (antipeptídeo cíclico citrulinado) possui sensibilidade semelhante ao do FR, mas com especificidade acima de 90% (muito útil nos casos de dúvida diagnóstica em que FR é negativo). Ambos se correlacionam com doença mais erosiva e de pior prognóstico. Não são úteis para monitoramento da doença.

As sorologias virais devem ser solicitadas, pois constituem um importante diagnóstico diferencial, especialmente nos quadros com duração menor que seis semanas.

Métodos de Imagem

A radiografia convencional de mãos e punhos é o método preferencial de avaliação de dano estrutural na AR, pela sua disponibilidade e baixo custo. Evidencia-se as seguintes alterações:

• Osteopenia periarticular: achado mais precoce.
• Aumento de partes moles: também é um achado precoce e decorrente de inflamação periarticular.
• Diminuição do espaço articular simétrica: destruição progressiva da cartilagem articular, achado em casos mais avançados.
• Erosões ósseas: casos mais avançados e são marginais.
• Desvio ulnar e subluxações: achados muito tardios.

Outros métodos de imagem são a ultrassonografia e a ressonância nuclear magnética, ambos mais sensíveis na detecção de erosões do que a radiografia convencional.

Critérios utilizados no diagnóstico de artrite reumatoide

O diagnóstico de AR deve ser considerado em todo paciente com:

• Poliartrite simétrica
• Rigidez matinal prolongada especialmente de mãos, punhos e pés e que dure por mais de seis semanas
• Presença de provas de atividade inflamatória elevadas e imagem mostrando sinovite e erosão corroboram com o diagnóstico.

Os critérios do ACR∕EULAR 2010 são classificatórios, ou seja, embora auxilie no diagnóstico na prática clínica, não devem ser utilizados obrigatória e exclusivamente para este fim.

Os antigos critérios classificatórios de artrite reumatoide (ACR 1987) caíram em desuso pela sua baixa sensibilidade, uma vez utilizar parâmetros encontrados na doença tardia como nódulos reumatoides e erosões ósseas.

Diagnósticos diferenciais

Dentre os principais diagnósticos diferencias da AR é possível citar:

• Osteoartrite primária
• Artropatia de Jaccoud
• Artrite Psioriásica

Osteoartrite Primária x artrite reumatoide

A osteoartrite (OA) primária pode ser diferenciada da AR pelos sintomas e padrão de acometimento. Na OA o ritmo de dor é mecânico com rigidez matinal fugaz e caráter assimétrico, nas mãos é comum o acometimento de IFD e poupa as metacarpofalangeanas e punho.

Outra articulação muito acometida é a primeira carpo-metacarpiana chamada de rizartrose. Ao exame físico, observam-se nódulos em IFD e IFP (nódulos de Herberden e Bouchard, respectivamente). Os achados a radiologia são: osteófitos, esclerose subcondral e diminuição de espaço assimétrico.

Artropatia de Jaccoud

A deformidade de Jaccoud é frequentemente encontrada no Lúpus Eritematoso Sistêmico. Trata-se de frouxidão ligamentar sem acometimento ósseo, ou seja, não há erosão.

Logo, se não há erosão e destruição da cartilagem, as deformidades são reversíveis ao exame clínico. Tais deformidades são semelhantes a AR como podem ver na figura abaixo e, por esse motivo, configuram um diagnóstico diferencial importante.

Artrite psioriásica

O acometimento de IFD deve, automaticamente, questionar o diagnóstico de AR e devemos pensar em osteoartrite ou artrite psoriásica. A psoríase deve ser pesquisa obrigatória ao exame físico, porém pode não estar presente e vir a se desenvolver anos após o quadro articular.

Outras dicas que nos auxiliam a fazer o diagnóstico são:

• História familiar positiva
• Presença de alterações ungueais sugestivas
• No estudo radiológico das mãos o achado pencil in cup é característico.

Outros diagnósticos diferenciais frequentes são as artrites virais como, por exemplo, chikungunya, dengue, hepatites virais e HIV.

Tratamento da AR

O objetivo do tratamento da artrite reumatoide é evitar a progressão para alterações irreversíveis com dano estrutural e perda funcional. Sendo assim, as drogas mais importantes, e que devem ser usadas o mais precocemente possível, são os:

• DMARDS (drogas antirreumáticas modificadoras de doença)
• Corticoides e anti-inflamatórios devem ser utilizados em associação aos DMARDs por curto intervalo de tempo (fases iniciais de tratamento e períodos de agudização).

DMARDS (drogas antirreumáticas modificadoras de doença) para artrite reumatoide

Os DMARDs podem ser divididos em sintéticos convencionais (metotrexato, leflunomida, sulfassalazina e cloroquina) ou biológicos (anti-TNF, anti-CD20, anti- -IL6, bloqueador de co-estimulação do linfócito T).

A tabela 3 mostra as drogas antirreumáticas biológicas e mecanismos de ação respectivos.

Os DMARDs biológicos mais utilizados na AR são os anti-TNF (Infliximabe, Adalimumabe, Golimumabe, Certolizumabe, Etanercept) e não existe superioridade em eficácia entre eles. Possuem contraindicações como insuficiência cardíaca congestiva grau III e IV, doenças desmielinizante, tuberculose ativa, neoplasias atuais ou passadas (até 5 anos), infecção ativa ou recorrente.

Metotrexato

O fluxograma constitui como primeira linha de tratamento o uso do Metotrexato (MTX). Em caso de falha ou evento adverso, deve-se tentar um segundo DMARD sintético convencional. Na falha ao segundo DMARD sintético convencional está autorizado a indicação de DMARDs biológicos (segunda linha de tratamento) ou pequena molécula (Tofacitinibe).

O mecanismo do MTX na artrite reumatoide não é totalmente elucidado, trata-se de um inibidor seletivo da enzima diidrofolato redutase, responsável pela formação de purinas e pirimidinas, precursores do DNA e RNA das células, comprometendo a proliferação celular.

Os efeitos colaterais mais comuns são:

• Intolerância gástrica
• Mucosite
• Estomatite
• Hepatotoxicidade
• Mielotoxicidade

Dose de metotrexato

A dose inicial é de 10 a 15 mg por semana e se associa o uso de ácido fólico 5 mg uma vez por semana, no dia seguinte a tomada do MTX, para diminuir os efeitos colaterais.

A dose máxima do MTX é de 25 mg por semana. Contraindicado na gestação e se insuficiência hepática, medular ou renal.

Como saber que o tratamento está funcionando?

A monitorização de resposta ao tratamento é feita de três em três meses e através de índices de atividade. Os mais utilizados são o DAS28, CDAI e SDAI, tendo como alvo em seis meses a remissão (DAS28 ≤ 2,6) ou baixa atividade articular nos pacientes com doença de longa data (DAS28 ≤ 3,2).

O DAS28 é o índice mais utilizado na prática clínica para avaliar atividade de doença e é calculado através da pontuação de 28 articulações (lado direito e esquerdo: joelhos, metacarpofalangeanas e interfalangeanas proximais das mãos, punhos cotovelos e ombros) dolorosas e/ou edemaciadas associado a avaliação de saúde geral pelo paciente de 0 a 100 e valor do PCR/VHS.

É recomendado screening sorológico (sífilis, hepatite B, hepatite C e HIV) e a vacinação para tétano, hepatite B, influenza e pneumococo em todos os pacientes que receberão imunossupressores. Lembrar-se de sempre avaliar o risco de osteoporose nos pacientes usuários crônicos de glicocorticoides e introduzir suplementação de cálcio e vitamina D.

Em caso de necessidade de início de terapia biológica, deve-se referenciar o paciente ao especialista para screening e escolha do biológico mais adequado de acordo com o perfil de comorbidades do paciente.

A reativação de tuberculose em pacientes com infecção latente é uma preocupação constante em usuários de anti-TNF e, por esse motivo, deve-se realizar screening antes do início da medicação com PPD ou IGRA e radiografia de tórax.

Screening para uso de DMARD biológico na artrite reumatoide

Em pacientes com programação de início de terapia biológica (TNF e não TNF) deve-se solicitar um screening inicial:

• Vacinação atualizada (pneumococo, influenza, hepatite B, HPV e herpes zoster);
• PPD e Rx de tórax (avaliação de tuberculose latente);
• Perguntar ativamente sobre contato prévio com tuberculose;
• Sorologias de hepatites virais B e C e HIV.

Em caso de contato prévio com tuberculose ou PPD ≥ 5 mm ou imagem sequelar de tuberculose prévia deve -se realizar a profilaxia de tuberculose latente com isoniazida 300 mg ao dia por nove meses.

Está autorizado a introdução do biológico um mês após o início do uso da isoniazida.

Prognóstico e comorbidades associadas

A ausência de manifestações extra-articulares é um critério de bom prognóstico, assim como a negatividade do fator reumatoide e do anti CCP.

São fatores de mau prognóstico:

• Início da doença em idade mais precoce
• VHS e PCR persistentemente elevados
• Anti CCP e FR positivos (ainda mais se altos títulos)
• Limitação funcional
• Tabagismo
• Baixo nível socioeconômico
• Erosões presentes
• Acometimento extra-articular
• Presença do epítopo compartilhado.

Por se tratar de uma doença crônica em que muitos pacientes apresentarão períodos alternantes de atividade de doença e remissão, muitas comorbidades associadas a doença são decorrentes de inflamação crônica e uso de corticoides como:

• Diabetes
• Hipertensão
• Sobrepeso
• Osteoporose
• Catarata
• Glaucoma
• Osteonecrose e osteoartrite secundária a destruição articular.

Confira o vídeo

Referência bibliográfica

• GOWDA, Suraj et al. Rheumatoid Arthritis. Disponível em: https://radiopaedia.org/articles/rheumatoid-arthritis. Acesso em 03 de Março de 2023.
• MURPHY, Andrew et al. Rheumatoid arthritis musculoskeletal manifestations. Disponível em: https://radiopaedia.org/articles/rheumatoid-arthritis-musculoskeletal-manifestations-2?lang=us. Acesso em 03 de Março de 2023.

Sugestão de leitura complementar

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