Patologia

Reparo de Tecidos: entenda mais sobre a Regeneração Tecidual

Reparo de Tecidos: entenda mais sobre a Regeneração Tecidual

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Mesmo antes do término da reação inflamatória, o corpo inicia o processo de curar a lesão e restaurar a estrutura e a função normal. Este processo é chamado de reparo de tecidos, e envolve proliferação e diferenciação de vários tipos celulares e depósito de tecido conjuntivo.

Os defeitos do reparo de tecidos têm sérias consequências. De modo oposto, o depósito excessivo de tecido conjuntivo (fibrose) é também causa de anormalidades significativas. Portanto, os mecanismos e a regulação do processo de reparo são de grande importância fisiológica e patológica.

A habilidade em reparar a lesão causada por lesões tóxicas e inflamação é crítica para a sobrevivência de um organismo. A resposta inflamatória a micróbios e tecidos lesados não serve apenas para eliminar estes perigos, mas também inicia o processo de reparo. O reparo de tecidos, muitas vezes chamado de cura, se refere a restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. Ocorre por dois tipos de reações: regeneração do tecido lesado e formação de cicatriz pela deposição de tecido conjuntivo

 

Imagem ilustrativa que mostra os processos dos Mecanismos de reparo tecidual: regeneração e formação de cicatriz.

Imagem: Mecanismos de reparo tecidual: regeneração e formação de cicatriz. Fonte: Robbins, 2013

Reparo de Tecidos: regeneração

Na regeneração, alguns tecidos são capazes de substituir células lesadas e retornar ao estado normal. Este processo ocorre por proliferação de células residuais (não lesadas) que retêm a capacidade de divisão e por substituição de células-tronco teciduais.

Constitui a resposta típica a lesão em epitélios que se dividem rapidamente, como na pele e nos intestinos e em alguns órgãos, principalmente no fígado. Mas, se os tecidos lesados são incapazes de regeneração ou se as estruturas de suporte do tecido são gravemente lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose), um processo que resulta em formação de cicatriz.

Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função das células perdidas do parênquima, ela fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas funções.

SE LIGA NO CONCEITO! O termo fibrose é mais frequentemente usado para descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, resultante da inflamação crônica, ou no miocárdio após extensa necrose isquêmica. Se a fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado por exsudato inflamatório, ela é chamada de organização, como na pneumonia.

A regeneração e a formação de cicatriz contribuem, em vários graus, para o reparo. Ambos os processos envolvem a proliferação de várias células e interações estreitas entre células e matriz extracelular (MEC).

Proliferação Celular e Células Tronco

A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a proliferação celular, que é orientada por fatores de crescimento e criticamente dependente da integridade da matriz extracelular. Vários tipos celulares proliferam durante o reparo do tecido.

Estas incluem as células restantes do tecido lesado que tentam restaurar a estrutura normal, as células endoteliais para criar novos vasos que fornecem nutrientes necessários ao processo de reparo, e fibroblastos que são fonte de tecido fibroso, que forma a cicatriz para preencher os defeitos que não podem ser corrigidos por regeneração.

A proliferação desses tipos celulares é guiada por proteínas chamadas fatores de crescimento. A produção de fatores de crescimento polipeptídicos e a habilidade das células de se dividirem em resposta a esses fatores constituem determinantes importantes na adequação do processo de reparo.

O tamanho normal das populações celulares é determinado por um equilíbrio entre proliferação celular, morte celular por apoptose e diferenciação de novas células a partir de células-tronco, como está representado na figura abaixo. Os processos-chave na proliferação celular são a replicação do DNA e a mitose. A sequência de eventos que controlam esses processos é conhecida como ciclo celular, que será mais explorado a frente.

Imagem ilustrativa que mostra os Mecanismos que regulam as populações celulares.

Imagem: Mecanismos que regulam as populações celulares. Fonte: Robbins, 2013.

A habilidade dos tecidos em se autorreparar é criticamente influenciada por sua capacidade proliferativa intrínseca. Com base neste critério, os tecidos do corpo são divididos em três grupos:

Tecidos lábeis

As células desses tecidos são continuamente perdidas e substituídas pela maturação de células tronco e por proliferação das células maduras.

As células lábeis incluem as hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície, como o epitélio estratificado escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo uterino; o epitélio cúbico dos ductos das glândulas exócrinas como, por exemplo, glândulas salivares, pâncreas, vias biliares; o epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e tubas uterinas; e o epitélio de transição do trato urinário.

Esses tecidos se regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de células-tronco é preservado.

Tecidos estáveis

As células desses tecidos são quiescentes e, em seu estado normal, possuem baixa atividade replicativa. Entretanto, essas células são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. As células estáveis constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas.

Nesse grupo, estão também as células endoteliais, os fibroblastos e as células musculares lisas, sendo que a proliferação dessas células é particularmente importante na cura de feridas. Com exceção do fígado, os tecidos estáveis possuem capacidade limitada de regeneração após a lesão.

Tecidos permanentes

As células desses tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. A maioria dos neurônios e as células musculares cardíacas pertence a essa categoria. Assim, uma lesão ao cérebro ou ao coração é irreversível porque os neurônios e os miócitos cardíacos não se regeneram, resultando em cicatriz.

Contudo, ocorrem replicação e diferenciação limitada da célula-tronco em algumas áreas do cérebro adulto e existe alguma evidência de que a célula-tronco cardíaca possa proliferar após necrose do miocárdio. Todavia, qualquer que seja a capacidade proliferativa que exista nesses tecidos, ela é insuficiente para regenerar o tecido lesado.

O músculo esquelético é classificado como tecido permanente, porém células satélites aderidas a bainha endomisial fornecem alguma capacidade regenerativa a este tecido. Nos tecidos permanentes, o reparo é tipicamente dominado por formação de cicatriz.

SE LIGA! Com exceção dos tecidos compostos primariamente por células permanentes que não se dividem, a maioria dos tecidos maduros contém proporções variáveis dos três tipos celulares: células em divisão contínua, células quiescentes que podem retornar ao ciclo celular e células que perderam a habilidade replicativa.

Na maioria dos tecidos que se dividem, as células maduras são terminalmente diferenciadas e de curta duração. Quando essas células morrem, o tecido é substituído por células geradas das células-tronco e que se diferenciam.

Assim, nesses tecidos há um equilíbrio homeostático entre a replicação, a autorrenovação, a diferenciação das células-tronco e a morte das células maduras, totalmente diferenciadas. Essas relações são particularmente evidentes nos epitélios da pele e do trato gastrointestinal, que se dividem continuamente, nos quais as células-tronco localizam-se próximas a camada basal do epitélio e se diferenciam quando migram para camadas superiores do epitélio, antes que morram e se desprendam da superfície.

As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de autorrenovação e replicação assimétrica. A replicação assimétrica significa que, quando uma célula-tronco se divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina uma célula madura, enquanto a outra permanece como célula-tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação. A autorrenovação permite às células-tronco manter uma população funcional de precursores por longos períodos.

Embora a literatura científica esteja repleta de descrições dos vários tipos de células-tronco, basicamente há duas espécies. As células-tronco embrionárias (células ES) são as células-tronco mais indiferenciadas, presentes na massa celular interna do blastocisto e que possuem extensa capacidade de renovação. Por isso, podem ser mantidas em cultura por mais de um ano sem sofrer diferenciação.

Em condições apropriadas de cultura, as células ES podem ser induzidas a formar células especializadas dos três folhetos germinativos, incluindo neurônios, células cardíacas, hepáticas e células das ilhotas pancreáticas. E as células-tronco adultas, também chamadas células-tronco teciduais, são menos indiferenciadas do que as células ES e encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou de um tecido. Embora possuam capacidade de autorrenovação, como as células ES, essa propriedade é muito mais limitada. Além disso, seu potencial de linhagem, ou seja, habilidade em originar células especializadas, é restrito a algumas ou todas as células diferenciadas do tecido ou órgão onde são encontradas.

Enquanto a função normal das células ES é originar todas as células do corpo, as células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia do tecido. Elas mantêm o tamanho do compartimento em tecidos com alta renovação, como pele, medula óssea, epitélio intestinal e naqueles de baixa renovação celular, como coração e vasos.

Apesar do interesse em isolar e infundir células-tronco teciduais para recolocar células especializadas em órgãos como coração (após infarto) e cérebro (após acidente vascular encefálico), as células-tronco teciduais são raras e muito difíceis de isolar. Além disso, elas estão presentes em microambientes especializados, dentro do órgão, chamados de nichos de células-tronco. Aparentemente, os sinais de outras células nesses nichos mantêm as células-tronco quiescentes e indiferenciadas. Os nichos têm sido identificados em muitos órgãos.

No cérebro, as células-tronco neurais ocorrem na zona subventricular e no giro denteado; na pele, são encontradas no bulbo do folículo piloso; e na córnea são encontradas no limbo. Provavelmente, as células-tronco mais extensivamente estudadas são as hematopoiéticas, encontradas na medula óssea. Apesar de raras, podem ser purificadas através de seus marcadores de superfície.

As células-tronco hematopoiéticas podem ser isoladas da medula óssea, bem como do sangue periférico, após mobilização por administração de certas citocinas, como o fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF). Como bem conhecido, as células-tronco podem originar todas as linhagens celulares sanguíneas e reabastecer continuamente os elementos do sangue quando são consumidos na periferia.

Na prática clínica, as células-tronco da medula são usadas para o tratamento de doenças, como a leucemia e os linfomas. Além das células-tronco hematopoiéticas, a medula óssea contém uma população distinta de células-tronco, conhecidas como células-tronco mesenquimais. Essas células podem originar várias células mesenquimais, como condroblastos, osteoblastos e mioblastos, e geram grande interesse pelo seu potencial terapêutico.

A identificação e o isolamento de células-tronco originaram um novo campo, o da medicina regenerativa, cujo principal objetivo é o repovoamento de órgãos danificados pelo uso de progênies diferenciadas de células ES ou células-tronco adultas.

Como as células ES possuem extensa capacidade de autorrenovação e originam todas as linhagens celulares, são consideradas ideais para o desenvolvimento de células especializadas para as propostas terapêuticas. Entretanto, como as células ES são derivadas de blastocistos humanos, produzidos a partir de fertilização in vitro, sua progênie exibe moléculas de histocompatibilidade (antígeno leucocitário humano [HLA]) dos doadores do óvulo e do espermatozoide e, portanto, podem suscitar rejeição imunologicamente mediada pelo hospedeiro, como os órgãos transplantados também fazem.

Muitos esforços são feitos para a produção de células com potencial de células ES, a partir de tecidos de pacientes. Para realizar este objetivo, os genes expressos nas células ES e nas células diferenciadas têm sido comparados, e pequena quantidade de genes críticos para as células-tronco ES foi identificada. A introdução de tais genes em células totalmente diferenciadas, como fibroblastos ou células da epiderme, leva, extraordinariamente, a reprogramação do núcleo da célula somática, de tal modo que as células adquirem muitas das propriedades das células ES. Essas células são chamadas de células-tronco pluripotenciais induzidas (células iPS). Como as células iPS podem ser derivadas de cada paciente, sua progênie diferenciada poderia enxertar com sucesso e restaurar ou substituir células lesadas ou deficientes do paciente, por exemplo, células β secretoras de insulina de um paciente com diabetes. Apesar de as células iPS apontarem como promessa considerável, seu uso clínico ainda tem de ser provado.

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