Definição

Os fármacos antipsicóticos têm sido usados ​​desde a década de 1950 para tratar a psicose aguda de qualquer causa e para controlar transtornos psicóticos crônicos, como esquizofrenia. 

Os antipsicóticos tradicionais (primeira geração) ou típicos têm potencial significativo para causar efeitos colaterais extrapiramidais e discinesia tardia.  Já os antipsicóticos de segunda geração, também conhecidos como antipsicóticos atípicos, geralmente apresentam menor risco de efeitos colaterais extrapiramidais e discinesia tardia em comparação com os antipsicóticos típicos. 

• Antipsicóticos de primeira geração: Clorpromazina, haloperidol, levomepromazina, trifluoperazina, zuclopentixol. 
• Antipsicóticos de segunda geração: Aripiprazol, clozapina, lurasidona, quetiapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona. 

Mecanismos de ação

Tanto os antipsicóticos típicos quanto atípicos parecem realizar o bloqueio pós-sináptico dos receptores cerebrais D2 da dopamina. Este bloqueio atinge tratos dopaminérgicos, como o mesolímbico, mesocortical, nigroestriatal e túbero infundibular, causando ações terapêuticas e efeitos adversos.

Acredita-se que os transtornos esquizofrênicos e psicóticos haja uma desregulação nos circuitos de dopamina, constituídos de excesso de atividade dopaminérgica na via mesolímbica e hipoatividade na via mesocortical. 

A hiperatividade dopaminérgica mesolímbica seria responsável pelos sintomas positivos da esquizofrenia, como ideias delirantes e alucinações. Já a hipoatividade mesocortical seria responsável pelos sintomas negativos, como embotamento afetivo, pobreza de discurso e hipobulia.

A maioria dos antipsicóticos de segunda geração difere dos medicamentos mais antigos farmacologicamente na alta afinidade ao receptor 5HT2 da serotonina excede sua afinidade pelos receptores D2 da dopamina, ao passo que nos de primeira geração não ocorre esse efeito. 

Acredita-se que esse efeito no receptor 5HT2 seja responsável pelo menor risco geral de efeitos colaterais extrapiramidais com os medicamentos atípicos em comparação com os típicos.  

Farmacocinética dos antipsicóticos

Em geral, os antipsicóticos são absorvidos satisfatoriamente quando administrados por via oral. Entretanto, sua absorção pode ser prejudicada pelo uso concomitante de antiácidos, café e nicotina em grande quantidade. 

São lipofílicos, altamente ligados a proteínas e tecidos como uma classe com grandes volumes de distribuição. O pico plasmático é atingido em 1-4 horas, sendo alcançado mais rapidamente com o uso de concentrados líquidos.

A maioria dos antipsicóticos é metabolizada principalmente por meio do sistema do citocromo P450 do fígado, embora difiram quanto a quais e quantas enzimas estão envolvidas, o que lhes confere suscetibilidade um pouco diferente à insuficiência hepática e interações medicamentosas. 

Muitos antipsicóticos  podem ser administrados por via intramuscular ou endovenosa, eliminando o efeito da primeira passagem, resultando em concentrações maiores. Enquanto os injetáveis de curta ação são recomendados no tratamento de episódios de agitação psicomotora, os de longa ação são indicados nos casos de pacientes com histórico de baixa adesão ao tratamento.

Em geral, a meia-vida dos APS é de cerca de 20 a 40 horas, o que possibilita o uso de dose única diária e a obtenção de estado de equilíbrio em 4 a 5 dias.

Indicações e escolha dos antipsicóticos 

As principais indicações dos antipsicóticos são esquizofrenia, transtornos de personalidade, delirium, demência, psicoses por uso de substâncias, transtornos do humor, quadros de agitação psicomotora, além de serem indicados como ansiolítico e hipnótico muitas vezes. 

Há definido benefício de antipsicóticos convencionais e atípicos em controle sintomático de esquizofrenia e transtornos psicóticos agudos. Estudos recentes não confirmaram as expectativas da superioridade em eficácia dos atípicos sobre os convencionais, por isso os tradicionais ainda possuem importante papel nos dias de hoje. 

Apenas o perfil benéfico sobre os efeitos extrapiramidais foi confirmado no grupo dos atípicos. Mas para além desses efeitos, deve ser levado em consideração o custo benefício e disponibilidade do fármaco na hora da prescrição. As formulações genéricas dos agentes de primeira geração costumam ter preços duas a cinco vezes mais baixos do que os de segunda geração genéricos. 

Efeitos adversos dos antipsicóticos 

Os efeitos colaterais extrapiramidais estão presentes principalmente nos antipsicóticos convencionais, incluindo rigidez, bradicinesia, tremor e acatisia. Nessa classe há também discinesia tardia e hipercinética, com movimentos involuntários mais facilmente observados no rosto e nas extremidades. 

O ganho de peso e os efeitos metabólicos são os efeitos colaterais mais proeminentes dos medicamentos de segunda geração, mas ocorrem em frequência semelhante nos de primeira geração. 

Os efeitos anticolinérgicos dos atípicos são mais proeminentes com a olanzapina , quetiapina e clozapina . Os efeitos colaterais mais comuns são boca seca ou constipação e, com menos frequência, visão turva ou retenção urinária. 

A hipotensão ortostática, frequentemente acompanhada de taquicardia ortostática, é mais comum nos primeiros dias de administração dos antipsicóticos atípicos ou quando a dose é aumentada. Os sintomas são geralmente benignos e autolimitados, mas em alguns casos podem exigir uma redução na taxa de titulação da dose, divisão de uma única dose diária em duas ou três doses menores ou uma mudança na medicação. 

As taxas mais altas de prolongamento do intervalo QT e arritmia cardíaca são observadas com haloperidol intravenoso e formas orais de tioridazina e pimozida em comparação com outros antipsicóticos convencionais. Nos de segunda geração, o prolongamento do intervalo QT tende a ser leve, mas um pouco maior com iloperidona e ziprasidona do que com outros agentes. 

Os de segunda geração podem gerar elevação da prolactina, principalmente associada à risperidona e paliperidona, ocorrendo raramente com a olanzapina e a ziprasidona.

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Referências:

1. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014. Farmacologia.
2. JIBSON, Michael D. First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects. Waltham (MA): UpToDate, Inc., 2021. 
3. Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8^aedição, 2016. Farmacologia Clínica.
4. ROCHA, F. L.; HARA, C. Psicofármacos na Prática Clínica. 1. ed. Belo Horizonte: Folium Editorial, 2017.
5. Schatzberg, Alan F. Manual de psicofarmacologia clínica. 6 ed. Porto Alegre: Artmed, 2009.